Rapamicina redă sensibilitatea tumorilor „reci” la imunoterapie prin inhibarea semnalizării mTORC1 în mutația RAC1 A159V

Cercetătorii de la Cincinnati Children’s Hospital Medical Center au publicat pe 29 octombrie 2025, în revista Science Advances, un studiu care oferă o nouă perspectivă asupra rezistenței anumitor tumori la imunoterapiile de tip immune checkpoint inhibitors (ICI). Echipa a descoperit că o mutație specifică a genei RAC1 (A159V) induce un microambient tumoral imunodepresiv care împiedică eficiența tratamentelor imunologice. Mai mult, cercetătorii au arătat că rapamicina, un medicament deja aprobat de FDA, poate restabili sensibilitatea acestor tumori la imunoterapie.

Context

Imunoterapia bazată pe inhibitori ai punctelor de control imun reprezintă una dintre cele mai importante descoperiri oncologice din ultimele două decenii. Primul agent de acest tip, ipilimumab (Yervoy), aprobat în 2011, a demonstrat eficiență în tratarea melanomului metastatic, deschizând calea pentru dezvoltarea altor inhibitori ai moleculelor CTLA-4, PD-1 și PD-L1.

Totuși, nu toate tumorile răspund favorabil la aceste terapii. Așa-numitele tumori „reci” sunt caracterizate printr-o infiltrație redusă de celule imune și o comunicare deficitară între celulele tumorale și cele ale sistemului imunitar, ceea ce le face refractare la tratamentele bazate pe reactivarea imunității. Identificarea cauzelor moleculare care stau la baza acestui fenomen reprezintă o prioritate majoră pentru cercetarea oncologică actuală.

Despre studiul actual

Studiul condus de echipa de la Cincinnati Children’s s-a concentrat pe rolul mutației RAC1 A159V, identificată anterior în diverse tipuri de cancer – inclusiv colon, pulmonar, de cap și gât și melanom – dar a cărei semnificație funcțională în contextul imunoterapiei nu era clară.

Prin modele murine și analize de biologie moleculară avansată (citometrie în flux, transcriptomică la nivel unicelular și secvențiere genomică), cercetătorii au arătat că:

• Mutația RAC1 A159V determină activarea aberantă a căii de semnalizare mTORC1, un regulator major al metabolismului celular.

• Ca urmare, tumorile mutate prezintă un consum crescut de glucoză, ceea ce eșalonează competiția metabolică dintre celulele tumorale și cele imune. Aceasta duce la privarea limfocitelor T de energia necesară pentru a ataca tumora.

• Totodată, mutația reduce secreția de chemokine și scade expresia receptorului IFNGR1, limitând recrutarea și activarea celulelor imune în microambientul tumoral.

Astfel, RAC1 A159V transformă mediul tumoral într-unul imunologic „rece”, în care mecanismele de supraveghere ale sistemului imun sunt inhibate.

Pornind de la aceste observații, cercetătorii au testat ipoteza că inhibarea mTORC1 ar putea restabili răspunsul imun. Pentru aceasta, au administrat rapamicină, un inhibitor clasic al mTORC1, singur sau în combinație cu un inhibitor al punctelor de control imun (ICI).

Rezultatele au fost remarcabile: în majoritatea cazurilor, tumorile purtătoare ale mutației RAC1 A159V au devenit sensibile la imunoterapie, prezentând o infiltrare crescută de celule imune și o reducere semnificativă a creșterii tumorale.

Rezultate

Principalele constatări ale studiului pot fi sintetizate astfel:

• Mutația RAC1 A159V accelerează creșterea tumorală și induce un microambient imunodepresiv (TIME), rezistent la ICI.

• Activarea anormală a mTORC1 determină consum excesiv de glucoză de către tumori și deficit energetic în celulele imune, afectând eficiența răspunsului imun.

• Rapamicina, administrată în doze reduse, inhibă mTORC1 și inversează rezistența indusă de mutație.

• În combinație cu un ICI, rapamicina a reușit să reactiveze infiltrarea imună și să reducă progresia tumorilor la nivel similar cu cel observat la tumori fără mutație.

• Efectul a fost observat în mai multe modele tumorale murine, inclusiv în cele de melanom și cancer pulmonar.

Autorii subliniază că această mutație este rară, dar identificarea ei ar putea permite o stratificare precisă a pacienților care ar beneficia de tratamente combinate bazate pe rapamicină.

Potrivit lui Yi Zheng, PhD, „descoperirea ar putea permite tratarea mai eficientă a pacienților cu tumori purtătoare ale mutației A159V, cu riscuri minime de efecte secundare, datorită utilizării unor doze mici de rapamicină”.

Implicații și perspective viitoare

Rapamicina este utilizată în prezent ca agent imunosupresor pentru prevenirea respingerii grefelor de organ. Totuși, rezultatele acestui studiu sugerează că, în anumite contexte genetice specifice, același medicament poate acționa ca un potențiator imun antitumoral, prin restabilirea echilibrului metabolic între celulele tumorale și cele imune.

Cercetătorii avertizează însă că validarea efectului la oameni necesită studii clinice extinse, care pot dura câțiva ani. În paralel, se preconizează dezvoltarea de noi inhibitori selectivi ai căii RAC1, care să ofere aceleași beneficii fără efectele imunosupresoare asociate rapamicinei.

Concluzie

Acest studiu demonstrează pentru prima dată că mutația RAC1 A159V poate transforma tumori imunorezistente în ținte tratabile, iar inhibarea mTORC1 cu rapamicină reface sensibilitatea acestora la imunoterapii de tip checkpoint.

Prin combinarea unei terapii deja disponibile cu o abordare genetică de stratificare a pacienților, cercetarea deschide o nouă direcție în oncologia de precizie, unde tratamentele pot fi personalizate pe baza profilului molecular al tumorii.