Rezultate promițătoare pentru o nouă asociere de medicamente în lupta împotriva cancerului colorectal

Un studiu publicat recent, realizat de o echipă internațională de cercetători, investighează efectele combinate ale inhibitorilor CDK4/6 și ale glutaminazei în tratamentul cancerului colorectal. Acesta a fost publicat în octombrie 2025 în jurnalul Oncogene și explorează în detaliu mecanismele moleculare ale rezistenței la Palbociclib și potențialul terapeutic al combinației cu Telaglenastat (CB-839), un inhibitor al glutaminazei.
Dereglarea controlului ciclului celular este o caracteristică definitorie a celulelor tumorale. Kinazele dependente de cicline 4 și 6 (CDK4/6) sunt frecvent supraexprimate în cancer, fiind implicate în trecerea de la faza G1 la S a ciclului celular. Inhibitorii CDK4/6 au revoluționat tratamentul cancerului mamar estrogen receptor-pozitiv (ER+), HER2-negativ, însă eficacitatea lor este limitată ca monoterapie în alte tipuri de cancer. Studiile preclinice au sugerat că adaptările metabolice contribuie la apariția rezistenței, iar una dintre cele mai consistente adaptări este glutaminoliza activată prin semnalizarea MYC/mTOR.

Despre studiu

Obiectiv

Studiul a vizat elucidarea mecanismelor moleculare și metabolice de adaptare și rezistență la tratamentul cu Palbociclib, precum și explorarea efectelor sinergice ale combinației cu Telaglenastat. Analizele au fost realizate in vitro (pe linii celulare de cancer colorectal și mamar), ex vivo (pe celule extrase din tumori tratate in vivo) și in vivo (pe modele murine xenogrefă).

Metodologie

• Palbociclib și Telaglenastat au fost administrate individual și în combinație în culturi celulare și în modele murine.
• S-au utilizat analize de transcripție (RNA-seq), metabolomică țintită (HPLC-MS/MS) și modelare computațională (qM2TA) pentru a evalua reprogramarea metabolică.
• Analize funcționale au inclus teste de proliferare, evaluarea ratei de consum de glucoză și glutamină, producerea de ROS, ATP și capacitatea respiratorie mitocondrială.
• Validări in vivo au fost realizate pe 56 de șoareci cu boala imunodeficienței combinate severe împărțiți în patru grupuri (n=14), tratați timp de 23 de zile cu Palbociclib, Telaglenastat, combinația lor sau vehicul.

Rezultate

Eficacitatea combinată este superioară monoterapiei

• Combinația Palbociclib + Telaglenastat a prezentat efecte antiproliferative sinergice în toate liniile celulare de cancer colorectal testate, indiferent de statusul microsatelitului sau subtipul molecular consensual.
• In vivo, combinația a determinat cea mai puternică inhibare a creșterii tumorale, reducerea semnificativă a indicelui mitotic, KI67 și angiogeneză (CD31), cu o tolerabilitate bună.

Reprogramarea metabolică specifică fiecărui tratament

• Palbociclib a determinat creșterea glutaminolizei, semnalizarea MYC, mTOR și OXPHOS, dar nu a blocat complet proliferarea, iar celulele au dobândit rezistență prin adaptare metabolică.
• Telaglenastat a scăzut fluxul prin OXPHOS, glicoliză și PPP, dar a activat gene de ciclu celular și oncogene (KRAS, EGFR), sugerând o altă formă de rezistență.
• Combinația celor două a contracarat adaptările metabolice reciproce, determinând un profil metabolic global hipoactiv și reducerea durabilă a proliferării.

Rezistența la Palbociclib este determinată de glutaminoliză și OXPHOS

Prin utilizarea modelării metabolice qM2TA, autorii au arătat că glutaminoliza și OXPHOS sunt căi critice în rezistența la Palbociclib. Suprimarea glutaminazei prin Telaglenastat blochează aceste căi, prevenind adaptarea celulelor canceroase.

Memoria metabolică a tratamentului este menținută ex vivo

Celulele derivate din tumori tratate in vivo cu combinația Palbociclib + Telaglenastat și cultivate ex vivo păstrează un profil metabolic hipoactiv (scădere a glicolizei, OXPHOS, ATP), chiar și după mai multe generații fără tratament. Aceste celule prezintă sensibilitate menținută la combinație și expresie redusă a genelor asociate cu rezistența la Palbociclib.

Potențialul epigenetic al rezistenței și strategii adiționale

Expresia ridicată a proteinelor PRMT1 și CARM1 (metiltransferaze argininice de tip I) a fost corelată cu rezistența la Palbociclib în datele clinice PALOMA-2 și PALOMA-3. Inhibarea PRMT1 a restabilit sensibilitatea în celule rezistente la Palbociclib, sugerând o componentă epigenetică a rezistenței.

Concluzii

Studiul demonstrează că inhibarea glutaminazei cu Telaglenastat contracarează mecanismul metabolic de rezistență la Palbociclib în cancerul colorectal, prin suprimarea glutaminolizei și a fluxului OXPHOS. Combinația determină un profil metabolic suprimat, persistent, și inhibă durabil proliferarea tumorală, inclusiv după încetarea tratamentului.

Datele susțin utilizarea clinică a combinației Palbociclib + Telaglenastat pentru a depăși rezistența și a crește eficacitatea terapiilor țintite, cu potențial de aplicare și în alte tipuri de cancer. Mai mult, integrarea modelării metabolice multiomice oferă un cadru promițător pentru identificarea țintelor metabolice emergente în terapia oncologică combinată.