Semaglutida reduce evenimentele cardiovasculare majore independent de pierderea în greutate

Studiul SELECT, cel mai amplu studiu clinic realizat până în prezent privind agoniștii receptorului pentru peptidul asemănător glucagonului tip 1 (GLP-1RA) la pacienți fără diabet zaharat, a demonstrat că semaglutida reduce semnificativ incidența evenimentelor cardiovasculare majore (ECVM), iar acest efect protector este independent de pierderea în greutate sau de gradul de adipozitate inițial. Rezultatele modifică fundamental modul în care este înțeleasă acțiunea acestor medicamente, transformându-le din terapii pentru controlul glicemic sau scăderea ponderală în agenți modificatori ai bolii cardiovasculare.
Obezitatea este un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare, acționând prin mecanisme hemodinamice, metabolice și inflamatorii. Cu toate acestea, masa corporală totală nu reflectă distribuția grăsimii între compartimentele visceral și subcutanat, care au implicații diferite pentru sănătatea cardiometabolică. Grăsimea viscerală, prin secreția de citokine proinflamatorii și prin efectele locale asupra endoteliului, este asociată direct cu disfuncția vasculară și cu evenimente cardiovasculare adverse.

Agoniștii receptorului GLP-1, precum semaglutida, au fost inițial dezvoltați pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, dar s-au dovedit eficienți și în scăderea greutății corporale și în reducerea riscului cardiovascular. Totuși, studiile anterioare s-au concentrat preponderent pe pacienți cu diabet, ceea ce a făcut dificilă separarea efectelor cardiovasculare directe de cele dependente de controlul glicemic.

În studiile recente, cum ar fi SELECT și STEP-HFpEF, semaglutida a demonstrat beneficii clare asupra evenimentelor cardiovasculare și simptomelor de insuficiență cardiacă la pacienți obezi, dar fără diabet. Relația dintre distribuția adipozității, pierderea ponderală și efectul cardiovascular rămânea însă neclară - o întrebare pe care analiza actuală a încercat să o clarifice.

Despre studiul SELECT

Studiul SELECT (NCT03574597) a fost un studiu randomizat, dublu-orb, multicentric, de fază 3, desfășurat în 41 de țări și 804 centre, care a inclus 17.604 participanți cu vârsta ≥45 de ani, având indice de masă corporală ≥27 kg/m² și boală cardiovasculară aterosclerotică documentată (infarct miocardic, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică simptomatică), dar fără diabet zaharat.

Participanții au fost repartizați aleatoriu în raport 1:1 pentru a primi semaglutidă subcutanată 2,4 mg săptămânal sau placebo, pe o durată medie de 33,3 luni pentru grupul semaglutidă și 35,1 luni pentru placebo. Obiectivul principal a fost incidența evenimentelor cardiovasculare majore (ECVM) definite ca moarte cardiovasculară, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral non-fatal.

Evaluarea adipozității

La momentul inițial și pe parcursul studiului, au fost măsurate greutatea corporală și circumferința taliei - un marker important al adipozității viscerale. Pierderea în greutate și reducerea circumferinței taliei au fost analizate în raport cu riscul ulterior de ECVM, folosind modele Cox proporționale și analize de mediere.

Rezultate principale

Rezultatele au confirmat că tratamentul cu semaglutidă a redus incidența ECVM cu 20% comparativ cu placebo. În același timp, semaglutida a produs o scădere medie a greutății corporale de 8,5% față de placebo, însă analiza detaliată a arătat că beneficiile cardiovasculare nu au depins de magnitudinea pierderii în greutate.

• Nu s-au observat interacțiuni semnificative între efectul semaglutidei asupra ECVM și variabile precum sexul, vârsta, indicele de masă corporală, circumferința taliei sau nivelul glicemiei.
• Scăderea circumferinței taliei a fost asociată cu un risc mai mic de evenimente cardiovasculare (raport de risc = 0,91; interval de încredere 95% 0,84–0,98; p = 0,02), dar a explicat doar 33% din efectul total al tratamentului.
• Pacienții care nu au pierdut ≥5% din greutatea corporală au beneficiat în aceeași măsură de reducerea riscului cardiovascular ca și cei cu pierdere ponderală mai mare.
• Chiar și în rândul celor care au luat în greutate în timpul tratamentului (≈5,5% din pacienți), semaglutida a oferit protecție cardiovasculară, deși într-o măsură mai redusă.

Aceste date sugerează că efectele cardioprotectoare ale semaglutidei nu sunt explicate doar prin reducerea adipozității, ci implică mecanisme fiziologice directe asupra sistemului cardiovascular și metabolic.

Posibile mecanisme

Autorii studiului sugerează mai multe mecanisme care pot explica efectele independente de greutate:

• Îmbunătățirea funcției endoteliale și reducerea inflamației sistemice prin semnalizarea GLP-1 la nivel vascular;
• Scăderea stresului oxidativ și a inflamației prin acțiuni asupra sistemului nervos central;
• Reducerea tensiunii arteriale și îmbunătățirea profilului lipidic;
• Modificări precoce ale biologiei țesutului adipos, care preced reducerea măsurabilă a masei grase.

Astfel, efectul cardiovascular protector al semaglutidei apare rapid, înainte ca pierderea ponderală să devină semnificativă, sugerând o componentă pleiotropică a acțiunii medicamentului, ce transcende efectele simple ale scăderii în greutate.

Implicații clinice și pentru politici publice

Rezultatele au implicații majore pentru practica medicală. În primul rând, criteriile de prescriere bazate strict pe indicele de masă corporală ar putea fi revizuite, având în vedere că beneficiile cardiovasculare se extind pe întreg spectrul adipozității. În al doilea rând, lipsa unei pierderi semnificative în greutate nu ar trebui să determine întreruperea tratamentului, întrucât pacienții pot beneficia de protecție cardiovasculară chiar și fără răspuns ponderal major.

Pe lângă reducerea ECVM, tratamentul cu semaglutidă a fost asociat cu scăderea markerilor inflamatori, îmbunătățirea profilului lipidic și reducerea circumferinței taliei - indicii suplimentare ale unei reconfigurări metabolice benefice.

Concluzii

Analiza predefinită a studiului SELECT demonstrează că semaglutida reduce riscul de evenimente cardiovasculare majore la pacienți cu obezitate, dar fără diabet, indiferent de pierderea în greutate. Efectul protector se menține pe întreg intervalul de adipozitate, fiind doar parțial mediat de scăderea circumferinței taliei.

Aceste rezultate susțin reconceptualizarea agoniștilor GLP-1 ca terapii modificatoare de boală pentru afecțiunile cardiovasculare, nu doar ca medicamente pentru controlul glicemiei sau reducerea greutății. Prin urmare, utilizarea lor ar trebui extinsă în practica clinică, vizând pacienții cu risc cardiovascular crescut, indiferent de prezența diabetului sau de amplitudinea răspunsului ponderal.