Sindromul de QT scurt congenital

Sindromul de QT scurt (SQTS) este o anomalie congenitală cu determinism genetic, caracterizată prin scurtarea sub limita normală a intervalului QT, pe electrocardiograma de suprafaţă, în asociere cu un istoric familial de aritmii maligne şi moarte subită cardiacă.

Ca şi entitate, sindromul de QT scurt este recent recunoscut ca şi canalopatie moştenită, responsabilă de moartea subită cardiacă, la indivizi cu cord normal structural.
Intervalul QT reprezintă expresia electrocardiografică a repolarizării miocardice ventriculare.

În contrast cu sindromul de QT lung, anomaliile canalelor ionice implicate în apariţia sindromului de QT scurt, determină scurtarea anormală a repolarizării miocardice, predispunând la aritmii atriale şi ventriculare.

Încă din anul 1993 se menţiona de o scurtare patologică a intervalului QT (sub 400 msec) şi care era asociată cu tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi risc de moarte subită cardiacă. Această canalopatia a fost amintită însă, pentru prima dată ca şi entitate clinică de sine stătătoare, în anul 2000, de atunci realizându-se noi descoperiri în ceea ce priveste bazele moleculare, genetice şi celulare care stau la baza apariţiei scurtării patologice a intervalului QT.

Limita superioară a normalului în ceea ce priveşte valoarea intervalului QT este clar definită, însă limita inferioară a normalului şi valorile subliminale considerate a fi aritmogenice nu sunt foarte clar stabilite. În majoritatea cazurilor de sindrom de QT scurt, intervalul QT este sub 320 msec şi QTc sub 340 msec (după unii se acceptă şi 360 msec).

Interesant este faptul că anumite specii de animale precum şoarecii sau cangurii prezintă scurtarea intervalului QT ca o caracteristică normală a electrocardiogramei (cangurii, conform unor studii, asociază o incidenţă crescută a morţii subite cardiace).

Sindromul de QT scurt congenital este o anomalie genetică heterogenă, cu transmitere de tip autozomal dominant, descoperindu-se până în momentul de faţă cinci gene diferite, care codifică o serie de canale ionice situate la nivel cardiac şi care ocazional au fost asociate cu apariţia acestui sindrom. Cel mai frecvent implicate sunt canalele de potasiu, care cuprind un grup extrem de heterogen de canale ionice, prezente în majoritatea celulelor animale, având roluri importante în multiple procese fiziologice. La nivelul celulei miocardice, ele sunt implicate atât în menţinerea potenţialului membranar de repaus, cât şi în repolarizarea celulei activate. Prin umare, înţelegerea fiziologiei canalelor de potasiu este esenţială pentru înţelegerea particularităţilor electrice ale miocardului şi ale anomaliilor acestuia.

Descrierea recentă şi absenţa unor studii populaţionale suficient de mari fac ca fiziopatologia şi stratificarea riscului în sindromul de QT scurt să fie relativ necunoscute.

Variabilitatea şi dinamismul intervalului QT

Intervalul QT reprezintă durata activării electrice ventriculare măsurată de la începutul undei Q şi până la sfârşitul undei T pe ECG. Durata intervalului QT este determinată de expresia, proprietăţile şi echilibrul dintre forţele de repolarizare, curenţii spre interior de Na+ şi Ca++ şi curenţii spre exterior de K+.

Intervalul QT este atât expresia ECG a repolarizării ventriculare, cât şi o funcţie a frecvenţei cardiace, fiind modulat de diferiţi factori extracardiaci:

• sistem nervos vegetativ
• diselectrolitemii
• dezechilibre acido-bazice.

Ajustarea intervalului QT în funcţie de frecvenţa cardiacă este un răspuns adaptativ normal. Acesta se măsoară utilizând formula Bazzet şi poartă denumirea de interval QT corectat (QTc), fiind definit ca raportul dintre durata QT şi rădăcina pătrată a intervalului RR. Limitările utilizării formulei Bazzet sunt supraestimarea duratei repolarizării la frecvenţe cardiace crescute (peste 80 bpm) şi subestimarea la frecvenţe cardiace scăzute (sub 55 bpm). Valorile normale ale QTc sunt stabilite în funcţie de sex, bărbaţii având, în mod normal, valori mai mici ale duratei QTc: copii=sub 440 msec, femei=sub 450 msec, bărbaţi=sub 430 msec. Factorii care determină diferenţele legate de sex ale duratei QTc pot include frecvenţa cardiacă mai scăzută la bărbaţi, existenţa diferenţelor de densitate la nivelul miocardului ale curenţilor de potasiu, efectele hormonilor sexuali.

Variabilitatea QT se referă la modificări ale duratei repolarizării şi morfologiei undei T pe ECG la fiecare bătaie cardiacă. Aceste modificări sunt vizibile mai ales după o pauză postextrasistolică sau în cazul variaţiilor semnificative ale intervalului RR. Variabilitatea QT este crescută în cardiomiopatii, ischemie, insuficienţă cardiacă.

Sunt descrise două forme de scurtare anormală a intervalului QT:

• scurtarea intervalului QT idiopatică persistentă (SQTS propriu-zis), apare ca o anomalie primară datorată unui defect congenital, determinând alterarea funcţionalităţii canalelor ionice dispuse la nivelul celulelor miocardice cu scurtarea potenţialului de acţiune. Această tulburare poate avea la bază mai multe mecanisme: modificarea densităţii sau cineticii de activare-inactivare a curentului potasic tranzitor spre exterior, creşterea densităţii sau alterarea cineticii de activare-inactivare a curenţilor de potasiu de rectificare întârziată sau a curenţilor de potasiu sensibili la ATP şi acetilcolină, scăderea densităţii curenţilor spre interior de Na+ sau de Ca++.
• scurtarea intervalului QT paradoxală graduală dependentă de decelerare are origine extracardiacă, fiind modulată de sistemul nervos vegetativ. La baza apariţiei acestei entităţi este posibil să stea activarea curentului potasic sensibil la acetilcolină ca urmare a unui tonus hipervagal cardiac, care determină o scădere semnificativă a frecvenţei cardiace (acetilcolina poate determina, pe lângă activarea curentului de potasiu sensibil la acetilcolină, inhibarea curentului de calciu, determinând scurtarea repolarizării ventriculare). Apare astfel, scurtarea paradoxală a intervalului QT, în condiţiile în care frecvenţa cardiacă scade (lucru care în mod normal determină prelungirea intervalului QT). Scurtarea intervalului QT asociată acestui fenomen este tranzitorie, aspectul QT pe electrocardiogramă revenind la normal odată cu scăderea tonusului parasimpatic.

Cauze şi factori de risc

Bazele celulare ale aritmogenezei

Heterogenitatea curenţilor de potasiu şi distribuţia neomogenă a acestora la nivelul miocardului ventricular determină dispersia marcată a perioadei de repolarizare. Aceasta permite juxtapunerea uner regiuni aflate în faze diferite de recuperare a excitabilităţii, lucru care constituie substrat pentru diferite forme de reintrare intramurală. Dispersia repolarizării, ca şi potenţialul aritmogen au rol recunoscut în diferite entităţi clinice, printre care şi sindromul de QT scurt.

Miocardul ventricular este alcătuit din trei tipuri de celule cu proprietăţi electrofiziologice diferite: celule epicardice, celule M („mid-miocardial”) şi celule endocardice. Acestea diferă în ceea ce priveşte fazele 1 şi 3 ale repolarizării miocardice. Celulele epicardice şi celulele M prezintă o fază 1 proeminentă, ca urmare a existenţei unui curent potasic tranzitor spre exterior bine exprimat, curent cu distribuţie neuniformă în grosimea miocardului, fiind prezent în regiunile epicardice, dar nu şi în cele endocardice, determinând apariţia unui aspect „spike and dome” la nivelul fibrelor miocardice ventriculare subepicardice. Diferenţe importante în ceea ce priveşte distribuţia curentului de potasiu tranzitor spre exterior s-au pus în evidenţă la nivelul fibrelor ventriculare epicardice şi M drepte şi stângi, cu o predominanţă a curentului în miocardul ventricular drept.

Triggerul implicat în precipitarea tahiaritmiilor ventriculare nu este cunoscut, însă se consideră că un rol îl are reintrarea de fază 2 sau postdepolarizările tardive în timpul fazei 3 a potenţialului de acţiune. Mecanismul reintrării de fază 2 apare în condiţiile scurtării potenţialului de acţiune prin inactivarea curentului de Na+ asociată existenţei la nivel epicardic a unui curent potasic tranzitor spre exterior bine reprezentat care accelerează repolarizarea cu pierderea aspectului „spike and dome”. Această modificare crează un gradient electric transmural, ducând la supradenivelarea caracteristică a segmentului ST şi apariţia undei J pe electrocardiograma de suprafaţă.

Bazele genetice

Au fost descrise mai multe mutaţii, existând deci, mai multe variante de sindrom de QT scurt, fiind prezente fie la nivelul canalelor ionice responsabile de faza 3 a potenţialului de acţiune (mutaţii de tip „gain of function”), fie la nivelul canalelor ionice răspunzătoare de faza 2 a potenţialului de acţiune (mutaţii de tip „loss of function”). În general, există o predominanţă a mutaţiilor de tip „loss of function”, care determină reducerea sau abolirea funcţiilor proteinelor, însă în cazul sindromului de QT scurt mai importante sunt mutaţiile de tip „gain of function” amplificatoare ale funcţiei proteinelor celulare. Toate aceste mutaţii, care stau la baza sindromului de QT scurt, au ca rezultat accelerarea şi scurtarea repolarizării cu scăderea perioadei refractare, ele fiind practic opusul celor apărute în sindromul de QT lung congenital. Scurtarea perioadei refractare determină vulnerabilitate atrială şi ventriculară, cu inducerea facilă a fibrilaţiei atriale şi ventriculare în timpul studiului electrofiziologic.

Mutaţia de tip „gain of function” este prima mutaţie identificată şi principala mutaţie răspunzătoare de apariţia sindromului de QT scurt, determinând hiperfuncţia curenţilor de potasiu spre exterior, repolarizanţi. Predispoziţia aritmică are la bază scurtarea duratei potenţialului de acţiune la nivel subepicardic şi al fibrelor M („mid-miocardial”), crescând dispersia intramurală a repolarizării. Izoprenalina (beta-agonist) accentuează această dispersie, care va creşte susceptibilitatea la aritmii.

Variante ale sindromului de QT scurt în funcţie de tipul mutaţiei:

(1) Sindromul de QT scurt congenital tip 1
În anul 2004, Brugada a identificat prima mutaţie care cauzează scurtarea anormală a duratei potenţialului de acţiune. Spre deosebire de mutaţiile care stau la baza sindromului de QT lung congenital, sindromul de QT scurt de tip 1 are la bază mutaţii de tip „gain of function” apărute la nivelul genei KCNH2 sau HERG, responsabilă de codificarea unor proteine, care intră în structura canalului de potasiu, la nivelul căruia trece curentul de potasiu rapid de rectificare întârziată din faza 3 a potenţialului de acţiune. Această mutaţie determină accentuarea curentului de potasiu rapid de rectificare întârziată cu creşterea efluxului de potasiu, repolarizare rapidă a celulei şi scurtare a intervalului QT.

(2) Sindromul de QT scurt congenital tip 2
Este caracterizat prin mutaţii de tip „gain of function” apărute în cadrul genei KCNQ1 sau KVLQT1, cu rol în codificarea proteinelor care intră în componenţa canalului de potasiu care apare ca substrat al curentului potasiu lent de rectificare întârziată, prezent în faza 3 a potenţialului de acţiune.

(3) Sindromul de QT scurt congenital tip 3
Presupune apariţia unor mutaţii de tip „gain of function” ale genei KCNJ2, responsabilă de sinteza canalului de potasiu, care constituie substratul curentului de potasiu rectificator spre interior, prezent în faza 3 a potenţialului de acţiune, ducând la accelerarea repolarizării finale şi, prin urmare, la scurtarea potenţialului de acţiune. Această mutaţie determină un aspect particular pe ECG cu unde T înalte asimetrice şi pantă descendentă rapidă.

(4) Sindromul de QT scurt congenital tip 4
Este caracterizat prin prezenţa mutaţiilor de tip „loss of function”, ale genei ce codifică subunitatea alfa-1 a canalului de calciu de tip L.

(5) Sindromul de QT scurt congenital tip 5
Caracterizat prin prezenţa mutaţiilor de tip „loss of function”, ale genei ce codifică subunitatea beta a canalului de calciu de tip L.

Fenotipul pacienţilor cu sindroame SQTS tip 4 si 5, este mixt, scurtarea intervalului QT fiind însoţită de aspecte electrocardiografice tipice sindromului Brugada (QRS cu morfologie de bloc de ramură dreaptă şi supradenivelare ST spontană în derivaţiile precordiale drepte V1-V3 sau după administrare de medicamente blocante ale canalelor de sodiu, de exemplu ajmalina), motiv pentru care ele pot fi denumite sindroame de “overlap”.

Semne şi simptome

Aspectul clinic al pacienţilor cu sindrom de QT scurt este foarte variabil, mulţi dintre aceştia fiind asimptomatici. Prezentarea iniţială şi evoluţia clinică ulterioară diferă foarte mult între diferitele familii cu sindrom de QT scurt sau chiar şi între membrii aceleiaşi familii.
Simptomatologia sindromului de QT scurt include evenimente cardiace minore respectiv, majore.

Evenimentele cardiace majore includ:

• sincopă
• fibrilaţie ventriculară
• moarte subită cardiacă

Evenimentele cardiace minore includ:

• fibrilaţie atrială paroxistică
• palpitaţii
• vertij

Moartea subită cardiacă este de multe ori primul simptom la pacietul cu sindrom de QT scurt. Majoritatea pacienţilor au un istoric familial de moarte subită.
Este foarte important să se excludă sindromul de QT scurt la un pacient tânăr care prezintă fibrilaţie atrială izolată.

Diagnostic

Înainte de a stabili diagnosticul de sindrom de QT scurt, este obligatoriu să fie excluse cauzele dobândite de scurtare a intervalului QT pe electrocardiograma de suprafaţă precum:

• hiperpotasemia
• hipercalcemia
• hipertermia
• acidoza
• efectele unor medicamente (digoxin)
• hormoni androgeni
• efectele catecolaminelor
• tonus vagal crescut
• post-fibrilaţie ventriculară (se consideră a fi asociată cu o creştere a nivelului de calciu intracelular)
• efectul acetilcolinei (activează curentul de potasiu sensibil la acetilcolină)

şi scurtarea intervalului QT asociată activării curentului potasic ATP-senzitiv.
Diagnostic diferenţial trebuie făcut, de asemenea, cu fenomenul electrocardiografic denumit scurtarea intervalului QT dependentă de decelerare.
În mod surprinzător, un interval QT mai scurt decât valoarea normală, s-a întâlnit asociat sindromului de surmenaj.

Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, sunt necesare o serie de teste paraclinice:
1. electrocardiograma de repaus, se realizează în momentul în care se ridică suspiciunea unui sindrom de QT scurt. Semnul clasic la ECG este reprezentat de scurtarea anormală a intervalului QT, de obicei sub 320 msec, cu un spectru cuprins între 220 şi 320 msec.
Scurtarea intervalului QT poate asocia următoarele modificări electrocardiografice:

• unde T înalte ascuţite şi simetrice, cu durată normală sau uşor prelungită, prezente de obicei în derivaţiile precordiale (excepţie face sindromul de QT scurt tip 3 caracterizat prin unde T asimetrice cu durată scăzută) ;
• scurtarea până la absenţă a segmentului ST;
• adaptare scăzută a intervalului QT la frecvenţa cardiacă;
• prelungirea intervalului cuprins între vârful undei T şi sfârşitul undei T;
• prelungirea raportului Tvârf-Tcapăt/QT;
• înregistrarea undei U în unele cazuri;
• scurtarea intervalului PR, ca urmare a tulburărilor de repolarizare atrială;

2. testul de efort poate evidenţia o uşoară scurtare a intervalului QT în timpul creşterii frecvenţei cardiace la eforul fizic
3. ecocardiografia se indică pentru excluderea unei boli cardiace structurale
4. monitorizarea Holter pe 24 de ore este utilă, relaţia QT-RR fiind mai puţin abruptă şi mai puţin liniară la pacienţii cu sindrom de QT scurt, ceea ce înseamnă că intervalul QT nu se prelungeşte adecvat, odată cu scăderea frecvenţei cardiace. Ca şi consecinţă, formula Bazzett sau alte formule comparabile pentru calcularea intervalului QT corectat, vor supraestima valoarea la frecvenţe crescute iniţial, conducând la un diagnostic fals negativ.
5. RMN cardiac se practică în rare cazuri, pentru a exclude o boală cardiacă organică
6. studiul electrofiziologic cardiac evidenţiază scurtarea perioadelor refractare atriale şi ventriculare cu inducerea facilă a fibrilaţiei atriale sau fibrilaţiei ventriculare la stimulare programată, datorate vulnerabilităţii cardiace. Importanţa stimulării programate ventriculare în stratificarea riscului la pacienţi cu canalopatii moştenite este încă neclară.
Este important de reţinut faptul că sensibilitatea inducerii fibrilaţiei ventriculare la stimulare programată este de aproximativ 50%, imposibilitatea inducerii aritmiilor ventriculare la studiu electrofiziologic neexcluzând riscul de moarte subită.
7. testele genetice permit evidenţierea mutaţiilor
8. screeningul familial este indicat la toate rudele de grad I şi II ale pacienţilor cu sindrom de QT scurt

Criteriile de diagnostic pentru sindromul de QT scurt congenital sunt următoarele:
Intervalul QT corectat:

• sub 370 msec (1 punct)
• sub 350 msec (2 puncte)
• sub 330 msec (3 puncte)

Intervalul cuprins între punctul J şi vârful undei T sub 120 msec (1 punct)

Istoric clinic:

• antecedente de moarte subită cardiacă resuscitată (2 puncte)
• tahicardie ventriculară polimorfă sau fibrilaţie ventriculară documentată (2 puncte)
• sincopă de etiologie necunoscută (1 punct)
• fibrilaţie atrială (1 punct)

Istoric familial:

• rude de grad I sau II cu probabilitate mare de sindrom de QT scurt (2 puncte)
• rude de grad I sau II cu moarte subită cardiacă neresuscitată, cu autopsie negativă (1 punct)
• sindromul morţii subite a copilului (1 punct)

Genotip:

• genotip pozitiv (2 puncte)
• mutaţii ale unei gene incriminate (1 punct)

În funcţie de punctajul total, probabilitatea existenţei unui sindrom de QT scurt este ridicată (4 puncte), intermediară (3 puncte) sau scăzută (2 puncte).

Tratament

Tratamentul optim al sindromului de QT scurt congenital nu este cunoscut. Unele ghiduri admit că terapia standard este defibrilatorul cardiac implantabil, atât ca prevenţie primară, cât şi secundară a morţii subite cardiace. Defibrilatorul cardiac implantabil (ICD) este un dispozitiv care recunoaşte tulburările de ritm ameninţătoare de viaţă şi are capacitatea de a le termina prin aplicarea de şocuri electrice. Trei tipuri de terapii pot fi aplicate de către ICD: stimulare ventriculară rapidă, descărcare de şocuri cu energie scăzută (0, 5-10 J) şi descărcare de şocuri cu energie crescută (10-35 J). Dispozitivul este asemănător unui stimulator cardiac, cu dimensiuni uşor mai mari, fiind format din baterie şi o sondă poziţionată in ventriculul drept, şocurile generându-se între coilul (spirală) sondei şi baterie. Implantarea se realizează la nivel toracic subcutanat, sau mai rar, submuscular.

O problemă specifică pacienţilor cu sindrom de QT scurt şi ICD este rata mare a terapiilor inadecvate, datorate in principal, detecţiei undei T, care este mai amplă decât la populaţia generală şi care astfel este percepută de dispozitiv ca undă R, şi tahiaritmiilor atriale (fibrilaţia atrială), dar şi faptului că majoritatea pacieţilor sunt persoane tinere, active şi la care o tahicardie sinusală poate fi percepută de către ICD ca tahiaritmie ventriculară cu aplicare de şocuri. O reprogramare corespunzătoare a dispozitivului poate evita aceste probleme.
Utilizarea defibrilatorului cardiac implantabil a îmbunătăţit semnificativ prognosticul pacienţilor cu risc de aritmii potenţial fatale.

Tratamentul medicamentos poate fi utilizat ca adjuvant la pacienţii cu ICD sau ca terapie principală la pacienţii care refuză implantarea unui defibrilator cardiac sau la cei cu contraindicaţie de ICD sau la care implantarea unui ICD este problematică (frecvent la copii). Cel mai promiţător medicament antiaritmic la pacienţii cu sindrom de QT scurt este chinidina, determinând normalizarea intervalului QT, creşterea perioadelor refractare, noninductibilitatea fibrilaţiei ventriculare la studiu electrofiziologic. Alte medicamente care pot fi utilizate, fără rezultate impresionante, sunt blocantele canalelor de potasiu (amiodarona, dofetilide, sotalol) sau blocante ale canalelor de sodiu (propafenona, flecainida).

În cazul pacienţilor cu fibrilaţie atrială izolată se poate recurge la tratament antiaritmic farmacologic cu blocante ale canalelor de potasiu (dofetilide, sotalol) sau cu blocante ale canalelor de sodiu (chinidina, propafenona, flecainida).

Recomandări pentru pacienţi

Dat fiind riscul foarte mare de moarte subită cardiacă la care sunt expuşi pacienţii cu sindrom de QT scurt congenital este indicat un control cardiologic la toate persoanele cu istoric familial de morţi subite de cauze necunoscute sau la cei cu antecedente personale de sincopă, aritmii.
De asemenea, este indicată investigarea cardiologică a tuturor rudelor de grad I sau II ale unui pacient cu sindrom de QT scurt congenital.
Utilizarea defibrilatorului cardiac implantabil este recomandată atât pentru prevenţia primară, cât şi pentru prevenţia secundară a morţii subite cardiace la pacienţii cu sindrom de QT scurt.