Sistemul TIMED: o abordare inovatoare pentru regenerarea miocardului post-infarct

Boala cardiovasculară reprezintă principala cauză de mortalitate la nivel global, infarctul miocardic fiind una dintre cele mai grave manifestări. În ciuda progreselor terapeutice, refacerea completă a funcției cardiace rămâne limitată. Pentru a aborda această provocare, cercetătorii au dezvoltat sistemul TIMED (intervenție temporală cu încapsulare și livrare de microparticule), o platformă polimerică inovatoare, capabilă să elibereze secvențial mai multe medicamente la intervale precise, adaptate etapelor fiziologice ale regenerării miocardice.
Tratamentele actuale post-infarct, precum angioplastia coronariană sau bypass-ul, vizează restabilirea fluxului sangvin, dar nu pot inversa complet daunele tisulare. Mai mult, procedurile de reperfuzie pot induce leziuni suplimentare. Abordările sistemice (administrare orală sau intravenoasă) implică doze mari și efecte secundare sistemice, cu eficiență limitată la nivel miocardic. Astfel, se conturează nevoia unei eliberări localizate, precise și secvențiale a terapiei, care să țină cont de etapele distincte ale vindecării post-infarct: supraviețuirea celulară, angiogeneză și remodelare tisulară.

Despre studiu

Conceptul sistemului TIMED

TIMED este un sistem hibrid format din:

• Microparticule din PLGA (acid polilactic-co-glicolic), cu eliberare controlată, proiectate pentru a livra medicamente la intervale predefinite (1, 7 și 14 zile);
• Hidrogel dublu-strat (alginate și PEGDA) care încorporează microparticulele, asigurând fixarea locală și protecție mecanică.

Sistemul este capabil să elibereze pe rând trei agenți terapeutici:

• Neuregulina-1 (NRG1) – pentru protejarea cardiomiocitelor în faza acută;
• VEGF – pentru stimularea angiogenezei în faza de proliferare;
• GW788388 – inhibitor TGF-β, pentru prevenirea fibrozării în faza tardivă.

Fabricarea și caracterizarea plăcuței TIMED

Microparticulele din PLGA au fost create cu profile distincte de eliberare, stabilite prin alegerea materialului capacului (masa moleculară și raportul lactid:glicolid). Acestea au fost sigilate ermetic și distribuite spațial într-un patch implantabil.

Hidrogelul dublu rețea a fost optimizat pentru:

• Modul Young inițial de ~120 kPa și extensibilitate de 480% – compatibil cu dinamica miocardică;
• Stabilitate mecanică pe termen lung – menținere a >85% din proprietăți după 2 milioane de cicluri de întindere la 200%;
• Biocompatibilitate ridicată – toxicitate scăzută în testele pe celule endoteliale umane (HUVECs).

Simulări și screening pentru eliberarea secvențială

Modelări numerice (COMSOL) și teste in vitro au confirmat că deformarea capacului microparticulei este factorul-cheie în inițierea eliberării. Diverse combinații de PLGA au permis obținerea unui spectru larg de eliberare pulsatorie (1 zi – 30 zile), permițând personalizarea regimului terapeutic.

Model in vitro: sfere cardiace tridimensionale

Un model in vitro 3D format din cardiomiocite, fibroblaste și celule endoteliale umane a fost folosit pentru a evalua eficiența terapiei:

• Scădere cu 47% a celulelor moarte post-hipoxie față de grupul netratat;
• Creștere de 2 ori a markerilor de angiogeneză (CD31);
• Reducere cu 51% a depunerii de colagen.

Model animal: infarct miocardic la șobolani

Sistemul a fost implantat chirurgical după ligatura arterei descendente anterioare. Rezultatele includ:

• Creștere cu 33% a supraviețuirii față de grupul MI netratat;
• Scădere cu >50% a biomarkerilor de leziune cardiacă (troponină I și T, CK-MB);
• Îmbunătățire >15% a fracției de ejecție (EF) și a scurtării fracționale (FS);
• Reducere cu 51% a dimensiunii infarctului;
• Creștere cu 2,6 ori a densității celulelor endoteliale (CD31);
• Reducere cu 69% a aderențelor post-chirurgicale – probabil datorată inhibării TGF-β.

Concluzii

Sistemul TIMED oferă o soluție acellulară, modulară și scalabilă pentru terapia combinată secvențială în regenerarea cardiacă post-infarct. Prin sincronizarea livrării medicamentelor cu etapele fiziopatologice ale vindecării miocardice, se obțin beneficii superioare față de abordările convenționale cu doză unică sau eliberare continuă.

Studiul susține validarea preclinică a sistemului TIMED ca platformă versatilă, cu aplicații potențiale în multiple patologii care necesită intervenții terapeutice temporizate. Adaptabilitatea sa pentru livrare minim invazivă și stabilitatea excelentă în condiții clinice îl recomandă ca un candidat promițător pentru translația clinică în cardiologie intervențională și chirurgie regenerativă.