Stresul psihologic accelerează metastazele în tumorile ovariene

Tumora ovariană este una dintre cele mai letale malignități ginecologice, ocupând locul opt în cauzele de deces la femei la nivel global. Prognosticul rezervat și rezistența la chimioterapie standard impun descoperirea de noi biomarkeri și ținte terapeutice. În acest context, un studiu recent publicat în Acta Pharmaceutica Sinica B a evidențiat un mecanism molecular prin care stresul psihologic cronic accelerează progresia tumorală ovariană prin activarea receptorului glucocorticoid (NR3C1) și a proteinei nucleare NUPR1, promovând tranziția epitelial-mezenchimală și metastazele.
Dovezile epidemiologice indică faptul că stresul psihologic este asociat cu o supraviețuire mai scurtă la pacientele cu tumori ovariene. La nivel molecular, hormonii de stres, în special cortizolul și corticosteronul, activează axa hipotalamo–hipofizo–adrenală, ceea ce duce la activarea NR3C1. Acest receptor influențează multiple căi de semnalizare implicate în progresia tumorală și rezistența la tratamente, inclusiv chemoterapie. În paralel, NUPR1, un factor de răspuns la stres celular, este implicat în supraviețuirea celulară, stresul reticulului endoplasmatic și rezistența la terapii în mai multe tipuri de cancer.

Despre studiu

Metodologie celulară și in vivo

• Linii celulare ovariene umane (SKOV3, HO8910, A2780, ID8-Luc) au fost utilizate pentru experimente de invazie, migrare și expresie genică.
• Au fost create linii celulare stabile (SKOV3-GFP-Luc) și utilizate în modele murine ortotopice de cancer ovarian.
• Stresul a fost indus la șoareci prin imobilizare zilnică timp de 6 săptămâni, iar efectul corticosteronului și al antagonistului NR3C1 (Ru486) a fost testat în modele separate.
• Concentrațiile serice de corticosteron au fost măsurate prin cromatografie lichidă–spectrometrie de masă.
• Analize funcționale (proliferare, invazie, migrare) au fost efectuate in vitro, iar expresia genică a fost evaluată prin qPCR, Western blot, imunofluorescență și ChIP.

Analiza clinică

• Au fost analizate 75 de probe de tumori ovariene, 9 de chisturi endometriozice și 5 ovarii normale.
• Expresiile NR3C1 și NUPR1 au fost evaluate prin imunohistochimie, iar asocierea lor cu prognosticul clinic a fost analizată statistic.

Rezultate

1. Stresul psihologic stimulează metastazele ovariene prin activarea NR3C1

Șoarecii supuși stresului cronic au prezentat creșteri semnificative ale markerului tumoral CA125, greutății și volumului tumoral. Imaginile in vivo au arătat metastaze extinse la nivel intestinal, peritoneal și diafragmatic. Concomitent, nivelurile de corticosteron și activarea NR3C1 în țesuturile tumorale au fost crescute. Administrarea de Ru486 a blocat aceste efecte, confirmând rolul central al NR3C1.

2. Activarea NR3C1 crește invazia și migrarea celulelor tumorale

Cortizolul nu a influențat proliferarea celulară, dar a indus modificări morfologice compatibile cu EMT. Testele funcționale au demonstrat că NR3C1 activează capacitățile migratorii și invazive ale celulelor SKOV3 și HO8910. Aceste efecte au fost anulate prin inhibiția farmacologică sau genetică a NR3C1.

3. NUPR1 este o țintă directă a NR3C1 și mediază efectele acestuia

Profilul transcriptomic a identificat NUPR1 drept una dintre genele cele mai activate de GC/NR3C1. Expresia sa a fost crescută atât la nivel mRNA, cât și proteic în celulele tratate cu cortizol. Corelația pozitivă dintre NR3C1 și NUPR1 a fost confirmată în datele TCGA. Mai mult, testele de luciferază și ChIP au demonstrat că NR3C1 se leagă direct de promotorul NUPR1 și îi reglează transcripția.

4. Inhibarea NUPR1 oprește EMT indus de NR3C1

Suprimarea expresiei NUPR1 a dus la reducerea nivelului SNAI2 și la creșterea expresiei E-cadherin (CDH1), inversând procesul EMT. În plus, invazia celulară a fost redusă semnificativ în absența NUPR1, ceea ce confirmă rolul său esențial în metastazarea mediată de NR3C1.

5. Expresia crescută de NR3C1 și NUPR1 este asociată cu prognostic nefavorabil

• Analiza Kaplan–Meier a arătat că expresia ridicată de NR3C1 este asociată cu supraviețuire generală și progresie semnificativ mai scurte.
• Expresia NUPR1 a fost detectată în 59% dintre probele tumorale, absentă în ovarii normale.
• Ambele proteine s-au corelat cu stadii avansate FIGO și subtipuri seroase agresive.

Concluzii

Studiul oferă dovezi clare că axa NR3C1–NUPR1 este un mediator central al progresiei tumorale ovariene induse de stres. Mecanismul implică reglarea transcripțională directă a NUPR1 de către NR3C1, care activează SNAI2 și promovează EMT. Datele clinice confirmă relevanța acestui mecanism în prognosticul pacientelor. Astfel, NUPR1 apare ca o potențială țintă terapeutică pentru pacientele cu tumori ovariene agravate de stresul psihologic.