Terapia alfa direcționată oferă o nouă speranță pentru tratarea melanomului metastatic

Melanomul malign rămâne cea mai agresivă formă de cancer cutanat, cu incidență în creștere la nivel mondial. Deși terapiile actuale (inhibitorii BRAF, inhibitorii MEK și terapiile imune checkpoint) au îmbunătățit supraviețuirea, ratele de răspuns rămân limitate în boala metastatică. Din această cauză, se caută noi abordări terapeutice cu eficiență mai mare și țintire specifică a celulelor tumorale.
Terapia radionuclidică a fost utilizată în diverse tipuri de cancer, însă radionuclizii cu radiație beta s-au dovedit mai puțin eficienți în tumorile agresive, din cauza:

Transferului de energie scăzut (linear energy transfer - LET)
Pătrunderii mari în țesut, care limitează efectul local intens

În schimb, terapia cu particule alfa țintită (targeted alpha therapy, TAT) este promițătoare în cancerele metastatice, deoarece particulele alfa au energie crescută (LET ridicat) și o rază de acțiune scurtă, distrugând selectiv celulele tumorale cu toxicitate mai redusă pentru țesutul sănătos.

Dintre emitenții alfa, ^225Ac (actiniu-225) este intens cercetat, dar are aprovizionare globală limitată. Un radionuclid alternativ este ^211At (astatin-211), care se produce prin bombardarea cu particule alfa a bismutului (^209Bi) în ciclotron. ^211At are avantaje importante:

Se obține relativ ușor prin protocoale consacrate
Decăderea simplă, fără radionuclizi-fiică de durată lungă, scade efectele secundare

Pentru direcționarea radioactivității către celulele de melanom, autorii au folosit un analog de α-MSH (hormon alfa-melanostimulant) care se leagă de receptorii melanocortinei-1 (MC1R), supraexprimați în melanom.

Despre studiu

Scopul cercetării a fost sinteza și evaluarea unui analog de α-MSH marcat cu ^211At, denumit [²¹¹At]NpG-GGN4c, pentru terapia alfa țintită (TAT) a melanomului metastatic.

Strategia de proiectare:

Alegerea unei schele neopentil glicol (NpG) pentru a lega stabil ^211At, prevenind „deastatinarea” în vivo (eliberarea radionuclidului din compus).
Introducerea de legături (linkeri) hidrofile cu aminoacizi D-Glu și D-Arg la capătul peptidei, menite să crească eliminarea renală și să reducă toxicitatea hepatică și intestinală.
Testarea inițială cu ^125I (iod-125) pentru a evalua capacitatea de legare la receptor și profilul de distribuție.

Etape experimentale principale:
1. Sinesteză chimică:

Autorii au obținut un precursor care conține gruparea NpG și l-au marcat cu ^125I respectiv ^211At prin reacții de cuplare chimică (click chemistry, tip CuAAC - copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition).
Au fost create inițial patru analogi de α-MSH marcați cu ^125I, cu diferiți linkeri hidrofili, testând:

• gradul de hidrofobicitate/hidrofilie (logD_7,4)
• stabilitatea în plasmă
• afinitatea pentru receptorul MC1R
2. Selectarea analogului optim:

S-a ales varianta care combina solubilitatea crescută cu afinitatea crescută pentru receptorul de pe celulele de melanom (B16F10).
Analogul final (NpG-GGN4) a arătat Ki de 1,37 nM, similar cu cel al compusului de referință In-DOTA-GGNle-CycMSHhex (1,44 nM).

3. Marcarea cu ^211At:

A fost sintetizat compusul [^211At]NpG-GGN4c și purificat prin cromatografie HPLC.

4. Teste in vitro:

Stabilitate în plasmă murină peste 24h, fără degradare semnificativă.
Competitivitate ridicată față de analogul radioiodat, arătând afinitate excelentă pentru MC1R.

5. Studii in vivo pe șoareci cu xenogrefe B16F10:

S-a urmărit biodistribuția (acumularea în tumori, organe și căi de excreție) la intervale diferite de timp (1, 3, 15 ore).
S-a efectuat și un studiu de blocare prin co-injectarea unui exces de NDP-MSH (pentru a satura receptorii MC1R), confirmând specifitatea de legare a compusului în tumori.

Date cheie din experimente

Biodistribuție: [^211At]NpG-GGN4c a prezentat acumulare importantă în tumoră (asociată MC1R) și excreție renală rapidă. Concentrațiile în ficat și intestin au fost reduse.
Excreție și stabilitate: Analiza urinei a confirmat că cea mai mare parte a radioactivității corespunde compusului intact, sugerând stabilitate în circulație și scăderea riscului de eliberare a radionuclidului liber.
Acuratețe radiochimică: Rezultatele au arătat o sinteză eficientă cu o conversie radiochimică înaltă, deși randamentul final poate fi moderat din cauza procesului de purificare la HPLC.

Rezultate

1. Selectivitate și specificitate

Acumularea radioactivă în tumorile B16F10 a fost blocată semnificativ prin administrarea în exces a unui agonist concurent (NDP-MSH), demonstrând astfel specificitate pentru MC1R.

2. Profil farmaceutic avantajos

Timp de injecție scurt, distribuție rapidă la tumoră, scădere a radioactivității în rinichi și alte organe în interval de câteva ore.
Nivelurile înalte în stomac și tiroidă au fost modeste, ceea ce indică stabilitate împotriva deastatinării rapide și tolerabilitate potențial bună.

3. Efect terapeutic

Într-un studiu in vivo, injecția a 0,4 și 1,0 MBq [^211At]NpG-GGN4c a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorale față de martor, cu prelungirea supraviețuirii.
Fără scădere marcantă în greutate la dozele testate, sugerând un profil de siguranță favorabil (fără toxicitate evidentă la organele neafectate).

Concluzii

Autorii au dezvoltat un compus nou, [^211At]NpG-GGN4c, un analog de α-MSH marcat cu astatin-211, capabil să țintească receptorii melanocortinei-1, supraexprimati în melanom. Principalele avantaje:

Afinitate mare pentru tumori și retentie tumorala suficientă pentru impactul terapeutic.
Excreție rapidă și scăzută acumulare în organe nețintite (ficat, intestin), reducând toxicitatea.
Efect antitumoral confirmat la șoareci cu melanom B16F10, fără scădere semnificativă a greutății.

Aceste rezultate evidențiază potențialul [^211At]NpG-GGN4c ca agent de terapie alfa țintită pentru melanomul metastatic, cu probabilitate crescută de tolerabilitate sistemică. În perspectivă, sunt necesare:

Studiile de toxicitate detaliate (inclusiv histopatologie)
Optimizarea dozelor și eventualele combinații cu alte terapii

Dacă aceste investigații confirmă siguranța și eficiența, [^211At]NpG-GGN4c ar putea deveni o soluție viabilă în strategia terapeutică a melanomului metastatic, adresând o nevoie urgentă de tratamente mai eficiente și mai puțin toxice.

Data actualizare: 14-03-2025 | creare: 14-03-2025 | Vizite: 123

Bibliografie

Suzuki, H., et al. (2025). An 211At-labeled alpha-melanocyte stimulating hormone peptide analog for targeted alpha therapy of metastatic melanoma. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. doi.org/10.1007/s00259-024-07056-3.

Copyright ROmedic: Articolul se află sub protecția drepturilor de autor. Reproducerea, chiar și parțială, este interzisă!

Alte articole din aceeași secțiune:

Riscul de apariție al cancerului digestiv poate fi înjumătățit cu ajutorul aspirinei

Rezultatele unui nou studiu arată că utilizarea pe termen lung a aspirinei reduce aproape la jumătate șansele d...

Un anticorp bispecific agonist CD40 îmbunătățește imunitatea anti-tumorală prin livrarea specifică de peptide în cancer

Imunoterapia, în special inhibitorii punctelor de control imun, a revoluționat tratamentul cancerului prin mobili...

Vârstnicii cu cancer răspund la fel de bine ca tinerii la imunoterapie

Studiul, publicat pe 21 aprilie 2025 în revista Nature Communications, contrazice îngrijorările privind eficien�...

Obezitatea încetinește progresul în reducerea deceselor cauzate de cancer
Noi dovezi susțin perfuzia continuă pentru cancerele gastrointestinale
Studiu: peste 4 din 10 decese cauzate de cancer ar putea fi prevenite
Consumul de fructoză și legătura cu creșterea accelerată a tumorilor: rezultate ale unui nou studiu

Din Biblioteca medicală vă mai recomandăm:

Din Ghidul de sănătate v-ar putea interesa și:

Aluniță sau cancer de piele?

Probabil și dvs vi s-a intamplat să vă întrebați dacă alunița dvs e normală sau ar trebui să vă faceți g...

MIT: Alunițele cu fire de păr nu sunt maligne (canceroase)

FALS - Deși în majoritatea cazurilor leziunile benigne sunt cele care prezintă fire de păr, ocazional acestea s...

Crema cu FPS 30 poate amâna debutul melanomului

Debutul melanomului - forma de cancer de piele cu cea mai mare mortalitate - poate fi amânat prin utilizarea creme...

Paradoxul utilizării cremelor solare

Un nou medicament ar putea reduce răspândirea melanomului cu până la 90%

Melanomul se dezvoltă mai degrabă din alunițe noi, decât din cele existente deja

Forumul ROmedic - întrebări și răspunsuri medicale:

Pe forum găsiți peste 500.000 de întrebări și răspunsuri despre boli sau alte subiecte medicale. Aveți o întrebare? Primiți răspunsuri gratuite de la medici.

intră pe forum