Terapia alfa direcționată oferă o nouă speranță pentru tratarea melanomului metastatic

Melanomul malign rămâne cea mai agresivă formă de cancer cutanat, cu incidență în creștere la nivel mondial. Deși terapiile actuale (inhibitorii BRAF, inhibitorii MEK și terapiile imune checkpoint) au îmbunătățit supraviețuirea, ratele de răspuns rămân limitate în boala metastatică. Din această cauză, se caută noi abordări terapeutice cu eficiență mai mare și țintire specifică a celulelor tumorale.
Terapia radionuclidică a fost utilizată în diverse tipuri de cancer, însă radionuclizii cu radiație beta s-au dovedit mai puțin eficienți în tumorile agresive, din cauza:

• Transferului de energie scăzut (linear energy transfer - LET)
• Pătrunderii mari în țesut, care limitează efectul local intens

În schimb, terapia cu particule alfa țintită (targeted alpha therapy, TAT) este promițătoare în cancerele metastatice, deoarece particulele alfa au energie crescută (LET ridicat) și o rază de acțiune scurtă, distrugând selectiv celulele tumorale cu toxicitate mai redusă pentru țesutul sănătos.

Dintre emitenții alfa, ^225Ac (actiniu-225) este intens cercetat, dar are aprovizionare globală limitată. Un radionuclid alternativ este ^211At (astatin-211), care se produce prin bombardarea cu particule alfa a bismutului (^209Bi) în ciclotron. ^211At are avantaje importante:

• Se obține relativ ușor prin protocoale consacrate
• Decăderea simplă, fără radionuclizi-fiică de durată lungă, scade efectele secundare

Pentru direcționarea radioactivității către celulele de melanom, autorii au folosit un analog de α-MSH (hormon alfa-melanostimulant) care se leagă de receptorii melanocortinei-1 (MC1R), supraexprimați în melanom.

Despre studiu

Scopul cercetării a fost sinteza și evaluarea unui analog de α-MSH marcat cu ^211At, denumit [²¹¹At]NpG-GGN4c, pentru terapia alfa țintită (TAT) a melanomului metastatic.

Strategia de proiectare:

• Alegerea unei schele neopentil glicol (NpG) pentru a lega stabil ^211At, prevenind „deastatinarea” în vivo (eliberarea radionuclidului din compus).
• Introducerea de legături (linkeri) hidrofile cu aminoacizi D-Glu și D-Arg la capătul peptidei, menite să crească eliminarea renală și să reducă toxicitatea hepatică și intestinală.
• Testarea inițială cu ^125I (iod-125) pentru a evalua capacitatea de legare la receptor și profilul de distribuție.

Etape experimentale principale:
1. Sinesteză chimică:

• Autorii au obținut un precursor care conține gruparea NpG și l-au marcat cu ^125I respectiv ^211At prin reacții de cuplare chimică (click chemistry, tip CuAAC - copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition).
• Au fost create inițial patru analogi de α-MSH marcați cu ^125I, cu diferiți linkeri hidrofili, testând:

• gradul de hidrofobicitate/hidrofilie (logD_7,4)
• stabilitatea în plasmă
• afinitatea pentru receptorul MC1R
2. Selectarea analogului optim:

• S-a ales varianta care combina solubilitatea crescută cu afinitatea crescută pentru receptorul de pe celulele de melanom (B16F10).
• Analogul final (NpG-GGN4) a arătat Ki de 1,37 nM, similar cu cel al compusului de referință In-DOTA-GGNle-CycMSHhex (1,44 nM).

3. Marcarea cu ^211At:

• A fost sintetizat compusul [^211At]NpG-GGN4c și purificat prin cromatografie HPLC.

4. Teste in vitro:

• Stabilitate în plasmă murină peste 24h, fără degradare semnificativă.
• Competitivitate ridicată față de analogul radioiodat, arătând afinitate excelentă pentru MC1R.

5. Studii in vivo pe șoareci cu xenogrefe B16F10:

• S-a urmărit biodistribuția (acumularea în tumori, organe și căi de excreție) la intervale diferite de timp (1, 3, 15 ore).
• S-a efectuat și un studiu de blocare prin co-injectarea unui exces de NDP-MSH (pentru a satura receptorii MC1R), confirmând specifitatea de legare a compusului în tumori.

Date cheie din experimente

• Biodistribuție: [^211At]NpG-GGN4c a prezentat acumulare importantă în tumoră (asociată MC1R) și excreție renală rapidă. Concentrațiile în ficat și intestin au fost reduse.
• Excreție și stabilitate: Analiza urinei a confirmat că cea mai mare parte a radioactivității corespunde compusului intact, sugerând stabilitate în circulație și scăderea riscului de eliberare a radionuclidului liber.
• Acuratețe radiochimică: Rezultatele au arătat o sinteză eficientă cu o conversie radiochimică înaltă, deși randamentul final poate fi moderat din cauza procesului de purificare la HPLC.

Rezultate

1. Selectivitate și specificitate

• Acumularea radioactivă în tumorile B16F10 a fost blocată semnificativ prin administrarea în exces a unui agonist concurent (NDP-MSH), demonstrând astfel specificitate pentru MC1R.

2. Profil farmaceutic avantajos

• Timp de injecție scurt, distribuție rapidă la tumoră, scădere a radioactivității în rinichi și alte organe în interval de câteva ore.
• Nivelurile înalte în stomac și tiroidă au fost modeste, ceea ce indică stabilitate împotriva deastatinării rapide și tolerabilitate potențial bună.

3. Efect terapeutic

• Într-un studiu in vivo, injecția a 0,4 și 1,0 MBq [^211At]NpG-GGN4c a dus la inhibarea semnificativă a creșterii tumorale față de martor, cu prelungirea supraviețuirii.
• Fără scădere marcantă în greutate la dozele testate, sugerând un profil de siguranță favorabil (fără toxicitate evidentă la organele neafectate).

Concluzii

Autorii au dezvoltat un compus nou, [^211At]NpG-GGN4c, un analog de α-MSH marcat cu astatin-211, capabil să țintească receptorii melanocortinei-1, supraexprimati în melanom. Principalele avantaje:

• Afinitate mare pentru tumori și retentie tumorala suficientă pentru impactul terapeutic.
• Excreție rapidă și scăzută acumulare în organe nețintite (ficat, intestin), reducând toxicitatea.
• Efect antitumoral confirmat la șoareci cu melanom B16F10, fără scădere semnificativă a greutății.

Aceste rezultate evidențiază potențialul [^211At]NpG-GGN4c ca agent de terapie alfa țintită pentru melanomul metastatic, cu probabilitate crescută de tolerabilitate sistemică. În perspectivă, sunt necesare:

• Studiile de toxicitate detaliate (inclusiv histopatologie)
• Optimizarea dozelor și eventualele combinații cu alte terapii

Dacă aceste investigații confirmă siguranța și eficiența, [^211At]NpG-GGN4c ar putea deveni o soluție viabilă în strategia terapeutică a melanomului metastatic, adresând o nevoie urgentă de tratamente mai eficiente și mai puțin toxice.