Terapia intravenoasă promovează supraviețuirea celulelor musculare ale inimii după un infarct miocardic

Un nou studiu publicat în Advanced Materials aduce în atenție o terapie inovatoare pentru infarctul miocardic acut, cu potențial de prevenire a insuficienței cardiace post-eveniment ischemic. Cercetarea a fost realizată de o echipă multidisciplinară care a explorat utilizarea unor polimeri asemănători proteinelor (PLP) pentru a activa axa Keap1/Nrf2, o cale celulară cheie în controlul stresului oxidativ și inflamației. Acest mecanism poate oferi protecție cardiacă și favoriza regenerarea țesutului miocardic afectat.
Infarctul miocardic rămâne principala cauză de insuficiență cardiacă, cu o incidență anuală de peste 800.000 de cazuri noi și recurente în SUA. În urma ischemiei acute, și mai ales după reperfuzie, țesutul miocardic este supus unui stres oxidativ intens, ce duce la moarte celulară, inflamație accentuată și remodelare ventriculară negativă. Calea de semnalizare Nrf2, care controlează răspunsul antioxidant celular, a fost deja investigată în modele preclinice ca mecanism de protecție cardiacă, însă metodele actuale de activare a acestei căi – în special prin molecule mici – suferă de limitări de specificitate și biodistribuție.

Despre studiu

Studiul a propus o platformă terapeutică inovatoare bazată pe polimeri asemănători proteinelor, denumiți Keap1i-PLP, care inhibă interacțiunea Keap1/Nrf2, prevenind degradarea Nrf2 și favorizând translocarea sa nucleară și activarea genelor antioxidante precum Hmox1 și Nqo1. Acești polimeri au fost sintetizați printr-o tehnică de polimerizare cu deschidere de inel (ROMP) și încorporați cu peptide bioactive cu secvența ETGE, responsabilă de legarea la domeniul Kelch al Keap1.

Validările biochimice au demonstrat o inhibiție specifică a Keap1 cu o potență de ordinul picomolar (IC50 = 166,8 pM), iar în testele in vitro pe cardiomiocite neonatale, Keap1i-PLP au activat semnificativ calea Nrf2 și au protejat celulele de moarte indusă de peroxid de hidrogen.

Rezultate

Compatibilitate celulară și activitate biologică in vitro

Polimerii Keap1i-PLP au arătat o compatibilitate celulară excelentă pe cardiomiocite, macrofage și celule endoteliale cardiace, și au indus supraviețuirea celulară semnificativă în prezența stresului oxidativ. În plus, s-a observat o creștere dependentă de doză a expresiei genelor Hmox1 și Nqo1, chiar și în absența stresului oxidativ, sugerând un potențial terapeutic preventiv.

Biodistribuție in vivo în modelul de infarct miocardic la șobolani

Administrarea intravenoasă a Keap1i-PLP la 24 de ore după inducerea infarctului miocardic a demonstrat acumulare selectivă în zona infarctului ventricular stâng, prin mecanisme pasive de penetrare a vaselor capilare compromise. Spre deosebire de nanomaterialele clasice, PLP s-au distribuit predominant la nivel renal și mai puțin hepatic, un avantaj pentru profilul farmacocinetic și reducerea toxicității hepatice.

Modularea răspunsului inflamator și reparator

Analizele transcriptomice (NanoString) au evidențiat o reglare semnificativă a genelor implicate în inflamație, angiogeneză și apoptoză. Doza de 7,5 mg/kg Keap1i-PLP a indus expresia unor markeri antiinflamatori (ex. Cd163) și a redus markerii pro-apoptotici (ex. Diablo). Histologia a confirmat scăderea apoptozei cardiomiocitelor, creșterea densității arteriolelor și polarizarea macrofagelor spre un fenotip reparator (M2-like).

Eficiență funcțională în infarct miocardic

La 5 săptămâni post-MI, animalele tratate cu Keap1i-PLP au prezentat:

• creștere semnificativă a fracției de ejecție (EF)
• creștere a grosimii peretelui ventricular infarctat
• scădere a fibrozării infarctului și interstițiului
• normalizare aproape completă a funcției cardiace comparativ cu animale sănătoase

Aceste efecte au fost obținute în urma unei singure administrări intravenoase, fără utilizarea unui mecanism activ de țintire.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi convingătoare că activarea căii Keap1/Nrf2 cu ajutorul unor polimeri sintetici asemănători proteinelor poate induce efecte cardioprotectoare și reparative în infarctul miocardic acut. Keap1i-PLP reușesc nu doar să penetreze țesutul lezat, ci și să inducă o reprogramare a microambientului inflamator, să reducă fibroza și să îmbunătățească semnificativ funcția cardiacă.

Eficacitatea demonstrată în acest model preclinic deschide perspectiva extinderii acestui tip de terapie în alte patologii ischemice și inflamatorii unde stresul oxidativ joacă un rol patogen major, inclusiv insuficiență renală acută și hepatopatii ischemice.

Acești polimeri experimentali reprezintă o platformă promițătoare pentru dezvoltarea de terapii sistemice care vizează interacțiuni intracelulare în bolile cardiovasculare.