Teste de sânge foarte precise diagnostichează boala Alzheimer și măsoară gradul de demență

Un studiu realizat de cercetătorii de la Washington University School of Medicine din St. Louis și Lund University din Suedia introduce și validează un nou biomarker în sânge, denumit „eMTBR-tau243 plasmatic”, care se dovedește a fi strâns asociat cu agregatele insolubile de tau din boala Alzheimer. Deși alte biomarkeri (ex. p-tau217, p-tau205 în plasmă) există deja pentru a indica procese patologice legate de beta-amiloid și tau, autorii subliniază că acestea sunt mai mult asociate cu prezența plăcilor amiloide și etapele timpurii ale procesului tau, nu neapărat cu gradul de agregare tau „matură”. Prin comparație, eMTBR-tau243 se corelează direct cu conținutul de tau insolubil vizibil la investigații PET și, totodată, cu declinul cognitiv și atrofia cerebrală, ceea ce îi conferă o valoare potențială superioară în diagnostic și monitorizare.

Noile terapii anti-amiloid și rolul patologiei tau

Tratamentele imuno-terapeutice îndreptate contra amiloidului (Aβ) pot încetini declinul cognitiv, dar par să funcționeze mai bine la pacienții cu niveluri mai reduse de tau agregat în creier. Concomitent, aproximativ 25% dintre persoanele în vârstă au plăci amiloide asimptomatice, deci simpla depistare a Aβ nu confirmă cauza principală a demenței. Dat fiind că tau se corelează mai bine cu progresia clinică, se caută testarea specifică pentru acumularea tau, ceea ce ar facilita diagnosticarea corectă și evaluarea „ferestrei terapeutice” pentru diverse terapii anti-Alzheimer, inclusiv anti-tau.

Limitările metodelor actuale

Investigațiile PET-tau sunt foarte precise, dar costisitoare și limitate la centre specializate. Biomarerii de fosfo-tau (p-tau181, p-tau217) în plasmă/CSF sunt buni indicatori de amiloid, însă nu reflectă direct gradul de agregare tau insolubilă. Astfel, se impunea dezvoltarea unui marker sangvin care să reflecte specia tau insolubilă, indicator esențial în stadiile simptomatice ale Alzheimer.

Metodologia studiului

Noul test eMTBR-tau243 în plasmă

• Autorii au extins procedura MS (spectrometrie de masă) dezvoltată anterior pentru CSF (unde MTBR-tau243 corelează puternic cu PET tau) la probe de sânge.  
•  S-a descoperit că fragmentul care se termină la rezidul 256 (și implică deamidarea la rezidu 255) – numit eMTBR-tau243 – e mai reprezentativ pentru tau insolubil de tip Alzheimer.  

Cohortele și principalele analize

• Au fost testate mai întâi două cohorte pilot (n=108 și n=55) pentru rafinarea metodei și validarea inițială.  
• Apoi, s-a aplicat metoda în cohorta principală BioFINDER-2 (n=739), care include subiecți de-a lungul întregului spectru Alzheimer (de la normal cognitivi la Alzheimer avansat), toți având Aβ-PET, tau-PET, RMN și măsurători cognitive.  
• S-au comparat valorile plasmă eMTBR-tau243 cu două biomarkeri plasmați deja folosiți: p-tau217 (%p-tau217) și p-tau205 (%p-tau205).  

Rezultate

Specificitate pentru tau „agregat” în boala Alzheimer

• Valorile eMTBR-tau243 în plasmă erau semnificativ crescute la pacienții cu MCI+ și Alzheimer+, însă nu erau crescute la subiecții cognitivi neafectați doar pe baza prezenței amiloidului (Aβ+).  
• De asemenea, eMTBR-tau243 nu creștea în alte tauopatii (ex. PSP, CBS, FTD) cu patologie 3R/4R non-Alzheimer, cu excepția unui caz rar de mutație MAPT R406W, care are agregate similare celor din Alzheimer.  
• Prin contrast, p-tau217 și p-tau205 au tendința să fie crescute încă de la stadiile preclinice Aβ+.  

Corelație foarte puternică și liniară cu tau-PET  

• eMTBR-tau243 a arătat cea mai robustă asociere cu semnalul la PET-tau (β până la 0.74 la cei Aβ+), depășind astfel p-tau217 și p-tau205, a căror relație cu tau-PET se plafonează la stadii avansate.  
• Din acest motiv, eMTBR-tau243 surprinde mai bine întinderea tangle-urilor în stadiile simptomatice și nu e doar un indicator timpuriu al prezenței amiloidului.  

Acuratețe superioară la identificarea stadiilor avansate de Alzheimer 

• În roc-analize pentru diferențierea între „pozitiv/negativ tau-PET” (la cei Aβ+), eMTBR-tau243 a avut AUC de 0.92-0.95, semnificativ mai mare decât p-tau217 (0.86-0.89) și p-tau205 (0.83-0.88), în special pentru regiunile „intermediare” și „târzii” (Braak III–VI).  
• Pentru amyloid PET, p-tau217 rămâne cel mai fidel.  

Asociere mai strânsă cu atrofia cerebrală și deficitul cognitiv  

• eMTBR-tau243 corelează mai puternic cu subțierea corticală pe RMN (β=0.46) și cu scorurile cognitive (mPACC, MMSE), decât ceilalți biomarkeri p-tau.  
• În modelele multivariate, eMTBR-tau243 rămâne predictorul independent cu efectul cel mai robust asupra atrofiei și declinului cognitiv, chiar și când p-tau217 și p-tau205 sunt incluse în ecuație.  

Implicații și discuții

1. Natura biomarkerului eMTBR-tau243  
Se pare că un anumit proces de clivaj endogen, la rezidu 256, plus deamidarea la 255, este tipic filamentelor tau de tip Alzheimer. eMTBR-tau243 devine anormal abia când patologia tau e în plin stadiu, ceea ce îl face marcat util pentru confirmarea cauzalității Alzheimer la pacienți simptomatici.  

2. Complementaritatea cu p-tau  
p-tau217 excelează la detectarea timpurie influențată de plăcile de amiloid (Aβ), pe când eMTBR-tau243 e un indicator direct și fidel al „încărcăturii tau” și al severității Alzheimer avansate. Astfel, eMTBR-tau243 oferă o posibilă fereastră de diagnostic pentru a vedea stadiul “tangle-urilor” – relevant în deciziile terapeutice, de ex. dacă un pacient cu Alzheimer simptomatic mai poate beneficia de terapii anti-amiloid.  

3. Utilizări potențiale  

• Ca alternativă la PET-tau pentru a evalua cât de extinse sunt tangle-urile, fără costurile și logistica ridicate ale PET-ului.  
• Ca măsură de eficacitate în viitoarele studii clinice de medicamente anti-tau; se poate observa dacă scad „reziduurile tau insolubile” în creier prin urmărirea eMTBR-tau243 în sânge.  
• Poate îmbunătăți capacitatea de a diferenția pacienții cu afectare cognitivă cauzată de tau Alzheimer de cei cu alte cauze (non-Alzheimer, altă patologie primară).  

4. Limitări și direcții viitoare  

• Versiunea actuală a testului necesită o cantitate relativ mare de plasmă (~1,5 ml).  
• E nevoie de validări suplimentare în populații mai largi și diverse (comorbidități, rase/etnii diferite etc.).  
• În prezent, tau-PET oferă totuși detalii regionale asupra acumulării tau, pe când testul plasmatic e global, dar mai accesibil și cost-eficient.  

Concluzii

Noul biomarker eMTBR-tau243 din plasmă reflectă mult mai fidel cantitatea de agregate tau caracteristice bolii Alzheimer comparativ cu markerii p-tau din sânge, care sunt mai influențați de plăcile Aβ și stadiile timpurii de fosforilare a tau. Acuratețea eMTBR-tau243 în prezicerea gradului de patologie tau la PET și corelarea sa strânsă cu atrofia corticală și declinul cognitiv poziționează această metodă ca fiind un potențial instrument de diagnostic și monitorizare în stadiile simptomatice de boală Alzheimer. Testul poate sprijini selecția pacienților pentru terapii, fie anti-amiloid, fie anti-tau, și poate fi folosit ca endpoint în studiile clinice—totul cu costuri mult mai accesibile decât investigațiile PET și cu o specificitate mai mare față de „adevăratul” proces tau caracteristic bolii Alzheimer.