Trombofilia

Trombofilia este un termen folosit pentru a descrie un grup de conditii, in cadrul carora ezista o tendinta crescuta, repetata si manifesta pe perioade lungi de timp pentru coagularea excesiva. Trombofilia nu este o boala noua, dar a devenit recunoscuta si diagnosticata datorita posibilitatii de a fi testata si de a se identifica anomaliile etiologice. (1)

Trombofiliile pot fi mostenite, cistigate sau mixte. Trombofiliile mostenite sunt anomalii ale genelor responsabile pentru realizarea proteinelor coagularii. Trombofiliile cistigate se datoreaza nivelelor crescute ale anumitor substante coagulante in singe sau proteine speciale denumite anticorpi. Cele mai frecvente trombofilii mostenite cuprind factorul V Leiden (conditie asimptomatica care creste riscul de tromboza venoasa profunda) si mutatiile genei protrombinei, cit si bine cunoscutele deficite de proteina C, S sau antitrombina. Persoanele care se nasc cu o trombofilie mostenita sunt purtatori ai unei anumite mutatii genetice. (1), (2)

Cea mai frecventa trombofilie cistigata este intilnita in chirurgie, traumatisme sau conditii medicale precum insuficienta cardiaca si unele afectiuni respiratorii, fiind determinata de anticorpii antifosfolipidici. Acestia reprezinta o familie formata din citiva anticorpi diferiti care determina evenimente coagulante si avorturi repetate. Unele trombofilii pot avea predispozitie genetica, fiind si cistigate de-a lungul vietii. Studiile arata ca aproape 10% din populatia lumii are o trombofilie, cea mai comuna fiind mutatiile factorului V Leiden si a genei protrombinei. (10), (2), (3)

Ambele tipuri de trombofilie par a dezechilibra sistemul coagularii spre tromboza, cu riscuri mari pentru evenimente trombotice, cum este tromboza venoasa profunda sau embolia pulmonara. Totusi, faptul ca o persoana are trombofilie si risc ridicat de a dezvolta o coagulare anormala nu semnifica aparitia obligatorie a unui eveniment trombotic.

Nu exista tratament specific pentru majoritatea trombofiliilor, dar episoadele recurente de tromboza pot indica anticoagularea preventiva de lunga durata.

Mecanism fiziopatologic

Tromboza este o problema multifactoriala deoarece exista multe motive pentru care o persoana poate dezvolta tromboza. Acesti factori de risc pot cuprinde orice combinatie de anomalii in peretele vaselor de singe, ale fluxului de singe si ale consistentei singelui. Trombofilia este cauzata de anomaliile consistentei singelui, care este determinata de nivelul factorilor de coagulare si de alte proteine circulante care participa la cascada coagularii.
Coagularea normala este initiata de eliberarea factorilor tisulari din tesutul traumatizat. Acesti factori se leaga de factorul circulant VIIa. Combinatia activeaza factorul X la Xa si factorul IX la Ixa. Factorul Xa (in prezenta factorului V) activeaza protrombina in trombina. Trombina este o proteina principala in procesul coagularii: genereaza fibrina din fibrinogen si activeaza un numar de alte enzime si cofactori (factor XIII, XI, V si VIII, TAFI) care intaresc cheagul de singe.
Procesul este inhibat de TFPI (care inactiveaza primul pas catalizat de factorul VIIa/factor tisular), antitrombina (inactiveaza trombina, factor IXa, Xa si XIa), proteina C (inhiba factorii Va si VIIIa in prezenta proteine S) si proteina Z (inhiba factorul Xa). (7)
In trombofilie echilibrul dintre activitatea procoagulanta si anticoagulanta este anormal. Severitatea dezechilibrului determina posibilitatea de a dezvolta tromboze. In plus fata de tromboze, hipercoagulabilitatea poate accelera dezvoltarea aterosclerozei.

Cauze si factori de risc

Hemostaza este reglata pentru a mentine un balans delicat intre controlul singerarii ca raspuns la leziuni si evitarea activitatii procoagulante in exces pentru a preveni hipercoagulabilitatea si trombozele.
Triada Virchow a factorilor de baza in tromboza venoasa cuprinde: hipercoagulabilitate, staza venoasa si leziuni vasculare. Factorii de risc de mai sus dezechilibreaza balanta Virchow. Sunt eliberati procoagulanti la pacientii cu cancer. Imobilizarea, obezitatea si virsta avansata duc la reducerea fluxului de singe si staza venoasa. (13), (14)
Tromboza in timpul sarcinii se poate datora factorilor procoagulanti crescuti, fibrinolizei afectate, stazei venoase si leiziunilor celulelor endoteliale. Riscul de tromboza este crescut la pacientii cu terapie hormonala. Totusi, nu este clar daca acest risc creste datorita procoagulantilor sau a prezentei unei trombofilii nedescoperite. (8)
Exista citiva factori de risc ereditari pentru tromboza. O cale care neutralizeaza factorul V activat poate fi afectata de deficitele proteinei C si S. Factorul V Leiden este calea cea mai comuna pentru rezistenta la tromboze, deoarece factorul V mutant este rezistent la inactivare de catre proteinele C si S. Neutralizarea factorului Xa activat este blocata de deficitul de antitrombina III. O protrombina mutanta este asociata cu cresterea trombozei venoase. (3) (4)
Anticoagulantii lupici sunt anticorpi antifosfolipidici asociati cu hipercoagulabilitatea dobindita datorita unor mecanisme putin intelese. Totusi, poate fi responsabila alterarea reglarii hemostazei si a leziunilor celulelor endoteliale. (12), (13)
Cercetarile recente asupra multiplelor polimorfisme ale cailor anticoagulante, procoagulante, fibrinolitice si ale imunitatii confirma relatia complexa dintre acestea, care pare sa creasca riscul de tromboembolism venos.

Trombofilia congenitala

Cele mai frecvente tipuri de trombofilie ereditara sunt cele care apar ca rezultat al hiperactivitatii factorilor de coagulare. Sunt relativ moderate ca severitate, fiind clasificate drept defecte de tip II. Cele mai comune sunt mutatia factorului V si a protrombinei.
Formele rare ale hemofiliei ereditare sunt tipic cauzate de un deficit al anticoagulantilor naturali. Sunt clasificate tip I si sunt mai severe in propensitatea de a cauza tromboze. Principalele cuprind deficitele antitrombinei III si deficitele proteinelor S si C. Trombofiliile ereditare usoare sunt mutatia factorului XIII si disfibrinogenemia familiala (fibrinogen anormal) . Nu este clar daca conditiile congenitale ale fibrinolizei (sistemul care distruge trombii) sunt contribuitori majori la riscul de tromboza. Astfel deficitul congenital de plasminogen determina mai ales simptome oculare si uneori probleme in alte organe, dar legatura cu tromboza este nesigura. (2), (13), (14)

Trombofilia dobindita

Un numar de conditii dobindite in viata cresc riscul de tromboza. Un exemplu sugestiv este sindromul antifosfolipidic, care este cauzat de anticorpii impotriva constituentilor membranei celulare (fosfolipidele), in particular anticoagulantii lupici (primii descoperiti in lupusul eritematos sistemic dar detectat de obicei la persoanele fara boala), anticorpii anticardiolipina si anticorpii anti-beta2-glicoproteina1; acest sindrom este privit astfel ca o boala autoimuna. In unele cazuri sindromul antifosfolipidic poate determina tromboze arteriale si venoase. Este de asemenea strins asociat cu avorturile si poate cauza un numar de alte simptome (livedo reticularis cutanat si migrena). (12)
Trombocitopenia indusa de heparina se datoreaza unei reactii a sistemului imun impotriva anticoagulantului heparina sau derivatilor ei. Desi este renumita pentru trombocitopeniile determinate, aceasta conditie este strins asociata cu riscul de tromboza venoasa si arteriala. Hemoglobinuria paroxistica nocturna este o conditie rara rezultind prin alterarile cistigate ale genei PIGA, care joaca un rol in productia de eritrocite. Conditia creste riscul trombozelor venoase, dar este asociata si cu anemia hemolitica. (13), (14)
Cancerul, mai ales cel cu metastaze, este un factor de risc recunoscut pentru tromboza. Au fost propuse citeva mecanisme, cum este activarea coagularii de catre celulele canceroase sau secretia de substante procoagulante. Terapiile anticancer (cateterele venoase centrale pentru chemoterapie) pot creste riscul de tromboza si mai mult. Conditiile hematologice asociate cu viscozitatea singelui pot creste riscul de tromboza. De exemplu, siclemia (mutatii ale hemoglobinei) este privita ca un status protrombotic usor indus de afectarea fluxului. Similar conditiile mieloproliferative predispun la tromboze, mai ales policitemia vera si trombocitoza esentiala. (13) (1)
Sindromul nefrotic in care proteinele din singe sunt eliberate in urina datorita bolii renale, poate predispune la tromboza, mai ales in cazurile grave (albumina sangvina sub 25 g/l) si daca sindromul este cauzat de nefropatia membranoasa. Bolile inflamatorii intestinale predispun la tromboza, mai ales cind sunt active. (13)
Sarcina a fost asociata cu risc crescut de tromboza, fiind probabil rezultatul unei hipercoagulabilitati fiziologice care protejeaza impotriva hemoragiei postpartum.
Estrogenul, cind este combinat cu contraceptivele orale combinate si in cadrul terapiei hormonale in menopauza a fost asociat cu crestere de 2-6 ori a riscului de tromboza venoasa. (8), (10)

Cei mai frecventi factori de risc pentru trombofilia dobindita sunt:
-virsta avansata, imobilizarea, inflamatia, sarcina
-contraceptivele orale, obezitatea, diabetul
-terapia de suplimentare hormonala
-cancerul, mai ales adenocarcinomul
-lupus anticoagulant
-siclemia si alte anemii hemolitice. (1), (10)

Semne si simptome

Epidemiologie

Anticoagulantii lupici si sindromul antifosfolipidic sunt prezenti la 4-14% din populatie. Morbiditatea si mortalitatea la pacientii cu hipercoagulabilitate si trombofilie sunt datorate in principal trombozelor venoase si embolismului pulmonar. Embolismul pulmonar este asociat cu mortalitate 1-3%. Incidenta mutatiilor factorului V si protrombinei este semnificativ mai mare decit cea a proteinei C si S si a deficitelor antitrombinei III. Totusi, riscul de tromboza venoasa in deficitele de proteina C, S si antitrombina III este mai mare decit in mutatiile factorului V si protrombinei. (2), (3), (4)
Riscul de tromboza poate fi augmentat la pacientii cu doi sau mai multi factori risc pentru tromboza. Orice factor de risc in plus, trombofiliile ereditare sau riscurile cistigate, cresc predispozitia pentru tromboze.
Riscul de tromboza creste cu virsta si asocierea imobilizarii pacientului.

Istoric medical

Cele mai importante consecinte ale trombofiliei sunt tromboza venoasa profunda si embolismul pulmonar, conditii reunite sub denumirea de tromboembolism venos. Tromboza venoasa profunda apare de obicei la membrele inferioare, fiind caracterizata de durere, edematiere si roseata membrului. Poate conduce la tumefiere de lunga durata si greutate in picioare datorita afectarii aparatului valvular al venelor. Trombul se poate rupe si migra (embolizare) spre artere in plamini. In functie de dimensiunea si localizarea trombului, pacientul poate prezenta debut brusc al dispneei, durere toracica, palpitatii si poate fi complicata de colaps, soc si stop cardiac. (9), (10), (14)
Tromboza venoasa poate apare si in alte regiuni anatomice mai neobisnuite: in venele cerebrale, hepatice (tromboza venei porte si hepatice), vena mezenterica, renala si in venele bratelor. Este stabilit riscul ridicat al trombozelor arteriale prin trombofilie (cauza principala a infarctelor miocardice si atacurilor vasculare cerebrale) .
Trombofilia a fost asociata cu avorturile recurente si posibil alte complicatii ale sarcinii cum este retardul de crestere intrauterina, preeclampsia severa si abruptio placentae. (10)
Deficitul de proteina C poate determina purpura fulminans, o conditie coagulanta severa la nou-nascuti care determina necroza tisulara si hemoragie cutanata si in alte organe. Anomalia a fost descrisa si la adulti. Deficitele de proteina C si S au fost legate si de riscul crescut al necrozelor cutanate la inceputul tratamentului anticoagulant cu warfarina sau alte medicamente similare. (2), (10)

Examen fizic

Nu exista semne clinice specifice direct atribuibile conditiilor trombofilice. In tabloul clinic predomina tromboza venoasa si embolismul pulmonar.

Trombofilia ereditara
Aceste conditii trebuie suspectate la pacientii cu antecedente de tromboembolisme venoase recurente, tromboza venoasa la o persoana sub 40 de ani, istoric familial de tromboembolism venos si tromboze in regiuni anatomice neobisnuite (vena mezenterica, renala, hepatica si cerebrala).
Purpura fulminans in copilarie sugereaza deficitul de proteina C.
Conditiile trombofilice sunt asociate cu tromboza venoasa. Totusi, deficitele proteinei C, S, antitrombinei III si anticoagulantii lupici au fost legati de tromboza arteriala.

Anticoagulantii lupici (cistigati, dar uneori clasificati drept trombofilii)
Apar la aproape 20% dintre pacientii cu lupus eritematos sistemic, dar sunt asociati si cu alte conditii autoimune. Anticoagulantii lupici pot aparea la pacientii care iau fenothiazine, fenitoina, fenitoin hidralazina, quinina, amoxicilina si contraceptive orale. (2), (6), (9)
Criteriile clinice pentru prezenta anticoagulantilor lupici (criteriile Sapporo pentru sindromul antifosfolipidic) cuprind urmatoarele:
-una sau mai multe tromboze arteriale, venoase sau ale vaselor mici, afectind orice organ sau tesut
-morbiditate in sarcina: riscul de morbiditate materna si fetala creste dupa saptamina 10 de gestatie; mortalitatea fetala in sarcina poate cuprinde avortul spontan, prematuritatea si nasterile de feti morti
-trei sau mai multe avorturi spontane consecutive inexplicabile dupa 10 saptamini de gestatie. (9), (1)

Diagnostic

Studii de laborator

Sunt disponibile numeroase teste pentru fiecare anomalie hipercoagulabila sau trombofilie. Provocarea consta in alegerea pacientului care trebuie testat.
Desigur multe astfel de teste nu trebuie facute la pacientii care se afla inca pe anticoagulante si in timpul trombozei active. Rezultatele testelor pot fi dificil de interpretat.
Lista testelor efectuate
Evaluarea trombozei: D-dimer
Evaluarea nticoagulantului lupic:
Teste screening: timpul tromboplastinei partial activate (aPTT), timpul protrombinei (PT) .
Teste de confirmare
-teste de coagulare, timp Russell de dilutie anormala a veninului de vipera (dRVVT) si demonstrarea dependentei fosfolipidice
-o crestere a anticorpilor anticardiolipina (IgG si IgM)
-cresterea anti-B2 glicoproteinei 1 si anticorpii (IgG si IgM)
Testele trebuie sa fie pozitive in doua evaluari la 12 saptamini distanta. (6), (7), (5)
Evaluarea rezistentei APC si a factorului V Leiden
-rezistenta APC (un test de coagulare) trebuie efectuata prima deoarece doar o parte mica din anomaliile de rezistenta APC se datoreaza altor mutatii decit factorul V Leiden
-teste genetice pentru factorul V: reactia de polimerizare in lant (PCR).
Evaluarea mutatiei protrombinei: diagnosticata prin PCR.
Evaluarea deficitului de antitrombina III
-testele functionale trebuie intotdeauna efectuate deoarece unele cazuri de deficit de antitrombina pot fi asociate cu nivele normale de antigene
-evaluarea cofactorului heparinei cromogenice
-antigenele. (5), (6), (4)
Evaluarea deficitului de proteina C: antigenele si testul amidolitic.
Evaluarea deficitului de proteina S: antigenele si proteina S anormala.

Doar unele teste pot fi efectuate in timp ce pacientii se afla pe anticoagulante:
-testarea activitatii functionale a antitrombinei III nu trebuie facuta cind pacientul este pe heparina sau heparina cu fractie mica moleculara
-testarea pentru activitatea functionala a proteinelor C sau S nu trebuie facuta in timp ce pacientii sunt pe warfarina deoarece proteinele sunt vitamina K-dependente
-testarea rezistentei APC trebuie aminata daca pacientul este pe anticoagulante deoarece testul este o evaluare a coagularii
-testele genetice pentru factorul V pot fi efectuate
-dependenta fosfolipidica pentru confirmarea anticoagulantilor lupici nu trebuie efectuata daca pacientul este anticoagulat, deoarece este un test de coagulare
-testele pentru anticorpii anticardiolipine si pentru anticorpii B2glicoproteina1 pot fi efectuate in anticoagulare
-antitrombina III, proteina S si C pot fi crescute in timpul tromboembolismului acut, astfel testele pot fi incorecte in faza acuta a bolii tromboembolice. (7), (2), (5)

Tratament

Nu exista tratament specific pentru trombofilie, daca nu este cauzata de o anumita conditie medicala. La pacientii cu tromboza neprovocata si/sau recurenta sau la cei cu trombofilie cu risc inalt, cea mai importanta decizie este daca se va folosi anticoagularea, cum este warfarina pentru durata lunga pentru a reduce viitoarele episoade. Riscul trebuie calculat in functie de riscul singerarii semnificative determinate de tratament, deoarece riscul de singerare majora este de 3% pe an si 11% dintre acesti pacienti decedeaza. (11), (1), (6)
In afara de formele de trombofilie mentionate mai sus, riscul de recurenta dupa un episod de tromboza este determinat de factori precum extinderea si severitatea primei tromboze, daca a fost provocata sau nu (sarcina, imobilizare), numarul de astfel de evenimente trombotice in antecedente, sexul masculin, prezenta unui filtru in vena cava inferioara, prezenta cancerului, simptomele sindromului post-trombotic si obezitatea. Acesti factori tind sa fie mai importanti in luarea deciziei decit prezenta sau absenta unei trombofilii detectabile. (11), (7), (10)

Persoanele cu sindrom antifosfolipidic pot beneficia de pe urma anticoagularii de lunga durata dupa un prim episod de tromboza neprovocata. Riscul este determinat de subtipul de anticorp detectat, de titrul de anticorpi, daca sunt detectati anticorpi multipli si daca sunt detectati in mod repetat sau intr-o singura ocazie. (12), (9), (13)
Femeile cu trombofilie care isi doresc o sarcina sau sunt gravide deja necesita alternative la warfarina in timpul sarcinii, mai ales in primele 13 saptamini, cind poate determina anomalii fetale. Se folosesc heparinele cu greutate moleculara mica cum este enoxaparina. In timpul alaptarii warfarina si heparinele cu greutate moleculara mica pot fi folosite in siguranta. (8), (1), (11)