Trombofilia și sarcina

Termenul de trombofilie este atribuit afecțiunilor ereditare sau dobândite, asociate cu un risc crescut de tromboză (evenimente tromboembolice). Trombofilia ereditară se referă la modificări genetice ale unor proteine specifice cu rol în hemostază.

Cele mai bine definite forme de trombofilie ereditară sunt factorul V Leiden varianta F5G1691A, gena protrombinei F2 G20210A, deficitul de proteină C, deficitul de proteină S, deficitul de antitrombină.

În cadrul trombofiliilor dobândite, cele mai importante includ sindromul antifosfolipidic, hemoglobinuria paroxistică nocturnă, neoplaziile mieloproliferative și prezența mutației JAK2 în absența unui fenotip compatibil cu boala mieloproliferativă. (1)

Trombofilia și sarcina

În cadrul sarcinii, acest potențial trombogen al acestor anomalii genetice este amplificat din cauza modificărilor fiziologice care apar și care generează un status hipercoagulant. Fiziologia normală a sarcinii implică un potențial crescut de coagulare, o activitate a anticoagulanților ceva mai diminuată precum și o activitate fibrinolitică mai redusă. Statusul hipercoagulant este exacerbat de staza venoasă de la nivelul membrelor inferioare (din cauza compresiei venei cave inferioare și a venelor din pelvis de către uter), dar și de o creștere a rezervorului venos mediată la nivel hormonal, rezistența la insulină și hiperlipidemie. În general, femeile însărcinate sau cele aflate în perioada post-partum au un risc tromboembolic de până la 4-5 ori mai mare comparativ cu femeile care nu se află în niciuna din aceste etape, din populația generală. (2)

Există multiple ghiduri internaționale și europene (Trombophilia testing: A British Society for Haematology guideline, ACOG Practice Bulletin, American Society of Hematology- Inherited trombophilia, UpToDate) care dezbat problematica trombofiliilor ereditare în sarcină. Majoritatea înclină spre prudență când vine vorba de a trage o concluzie asupra impactului în ceea ce privește boala abortivă și deznodământul unei sarcini. Nu orice panel de trombofilie cu orice mutație pozitivă trebuie considerat drept o etichetă certă care justifică anticoagularea în sarcină sau în perioada post-partum. Pentru această decizie este necesară alcătuirea unui algoritm personalizat pe pacientă, privind nu numai panelul genetic efectuat dar și istoricul personal de tromboembolism și antecedentele heredo-colaterale (mai ales în cadrul rudelor de grad I - istoric de tromboze, pozitivitate în cadrul mutațiilor de risc înalt, moderat-înalt). Istoricul personal și antecedentele familiale joacă de multe ori un rol mult mai important, orientând decizia clinicianului. De asemenea, majoritatea evenimentelor adverse către care se orientează ghidurile sunt cele care privesc gravida, de exemplu este deosebit de importantă prevenția unui tromboembolism în sarcină mai ales la femeile care prezintă anumite mutații considerate la risc înalt. Rămân sub amprenta controversei asocierile dintre trombofiliile ereditare și tromboza la nivel uteroplacentar care ar putea să conducă la evenimente adverse ce privesc fătul precum pierderea fătului, preeclampsie, restricție de creștere intrauterină și abruptio placentae (decolarea placentei), adică nu este demonstrată o legătură certă între prezența trombofiliei ereditare și apariția evenimentelor adverse care privesc sarcina.

Reamintind, cele mai frecvente și cunoscute trombofilii ereditare sunt factorul V Leiden, mutația genei protrombinei, deficitul de proteina C, deficitul de proteina S, deficitul de antitrombină. (3)

Riscul de tromboembolism venos

Trombofiliile considerate ca risc înalt pentru tromboembolism venos sunt:

• Deficit de antitrombină
• Homozigot pentru factorul V Leiden
• Homozigot pentru gena protrombinei
• Heterozigot pentru factor V Leiden și pentru gena protrombinei (dublu heterozigot)

Cele considerate ca având un risc mai mic (mediu) sunt:

• Heterozigot pentru factorul V Leiden
• Heterozigot gena protrombinei
• Deficit de proteina C
• Deficit de proteina S

Au fost descrise și o varietate de diverse alte mutații, incluzând mutații la nivelul genei PAI-1, deficit de proteina Z, mutații care cresc activitatea unor factori de coagulare, dar acestea par să exercite un risc independent mic de tromboembolism venos și nu există încă suficiente dovezi care să recomande testarea acestor mutații chiar și în cadrul unui tromboembolism venos diagnosticat. (2), (3)

După cum am amintit anterior, trombofiliile ereditare cresc riscul apariției unui eveniment tromboembolic în cadrul sarcinii la gravidă. Motivul pentru care există o preocupare intensă și în legătura cu pierderile de sarcină și boala abortivă este faptul că au apărut ipoteze conform cărora prezența acestor anomalii genetice ar crește și riscul de tromboză la nivelul unității utero-placentare și a interfeței materne placentare, astfel putând să apară complicații precum avort, preeclampsie, restricție de creștere intrauterină, decolare de placentă. Nu există însă date clare care să susțină în mod cert și complet obiectiv intersectarea trombofiliilor cu evenimentele adverse care privesc sarcina și viabilitatea acesteia. Informațiile actuale se zbat încă între multiple controverse. (3)

Riscul de tromboembolism venos matern este oricum crescut în sarcină, din cauza modificărilor fizologice amintite anterior, odată cu adaptarea corpului la noul status. Peste acest risc se pot suprapune factor adiționali precum vârsta peste 35 de ani, fumatul, imobilizarea prelungită, intervenție chirurgicală recentă. Totuși, trebuie subliniat faptul că riscul absolut rămâne unul mic, aproximativ 0,1%. (2), (3)

Factorii majori care influențează amplitudinea riscului de tromboembolism venos în sarcină în cadrul pacientelor cu trombofilie ereditară se concluzioneaza a fi: (3)

• Prezența mutațiilor de risc înalt
• Istoricul personal de tromboembolism venos sau antecedente heredo-colaterale de tromboembolism venos la rudele de gradul I

În ceea ce privește evenimentele adverse ale sarcinii, se consideră puțin probabil ca trombofilia să reprezinte un factor de risc major pentru marea parte a acestora, iar dacă există totuși o legătură, se consideră de ordin modest și este limitată în cadrul grupurilor cu risc înalt. (3)

Marea parte a studiilor prospective nu au putut să evidențieze o asociere semnificativă. Câteva studii retrospective au sugerat asocieri modeste între statusul heterozigot pentru factor V Leiden și posibil heterozigot pentru gena protrombinei și deficit proteina C sau S și pierderea sarcinii la o vârstă ce depășește 10 săptămâni, iar în mod particular pentru pierderile nerecurente de sarcină la peste 20 de săptămâni. (3)

Cui și când îi este indicat screeningul pentru trombofilie? (2), (3)

• Persoanelor care vor să rămână însărcinate și prezintă istoric de tromboembolism venos asociat cu un factor de rist tranzitor (precum intervenție chirugicală, imobilizare prelungită, fractură femurală) - cele care prezintă mutații genetice vor avea un risc mai mare de tromboembolism venos, atât în sarcină cât și în perioada postpartum. Acest risc va fi cuantificat în funcție de tipul mutației prezente și de asocierile aferente.
• Persoanelor cu istoric personal de tromboembolism idiopatic (adică neprovocat, fără un factor de risc clar care să fie cauza acestui tip de eveniment), de tromboembolism recurent sau de tromboembolism asociat utilizării contraceptivelor orale sau sarcinii - aceste persoane prezintă risc relativ înalt de tromboze recurente și ar trebui să primească anticoagulant antepartum indiferent de statusul mutațional al panelului de trombofilie. Screeningul rămâne totuși util prin prisma faptului că prezența mutațiilor și tipul acestora stabilesc doza de anticoagulant utilizată (profilactică vs. terapeutică/intermediară).
• Persoanelor fără istoric personal de tromboembolism venos dar care au o rudă de gradul I cu cu trombofilie de risc înalt- de obicei se indică anticoagulant în doză profilactică la pacienta asimptomatică care este purtătoare a unui defect genetic catalogat ca făcând parte din grupul celor care conferă un risc înalt, amintite anterior. Dacă pacienta este heterozigotă pentru una dintre mutațiile considerate cu risc mai mic, profilaxia cu anticoagulant se va realiza în funcție de prezența altor factori de risc precum imobilizare prelungită, naștere prin cezariană, rudă de gradul I cu tromboembolism venos neprovocat la mai puțin de 50 de ani.

Considerentele actuale din multiplele ghiduri ale specialităților care încadrează trombofiliile nu indică screeningul pentru pacientele cu istoric de pierdere de sarcină recurentă sau nonrecurentă la vârstă mică, decolare de placentă, restricție de creștere intrauterină, preeclampsie, pe baza faptului că nu există suficiente dovezi care să indice o asociere cauzală între trombofiliile ereditare și aceste afecțiuni. De asemenea, nu există suficiente dovezi care să ateste faptul că administrarea anticoagulantelor la aceste paciente este eficientă în ceea ce privește îmbunătățirea viabilității sarcinii și a diminuării evenimentelor adverse enumerate. Totodată, riscurile și cauzalitatea nu au fost infirmate pe deplin. Decizia de a administra anticoagulant stă în experiența și judecata clinicianului curant, precum și utilitatea testării printr-un anumit panel de trombofilie. (1), (2), (3)

O altă fațetă a acestei probleme ne relevă și faptul că statusul heterozigot pentru factor V Leiden a fost asociat cu o medie a timpului până la concepție mult mai mică în cadrul fertilizării in vitro (11 săptămâni comparativ cu 23 de săptâmâni la nepurtătoare). Așadar, concluziile deținute privind acest aspect au conturat ideea că trombofiliile ereditare nu compromit implantarea în cadrul tehnicilor de reproducere asistată. (3), (4), (5)

Conform ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists), screeningul pentru trombofilie trebuie să fie realizat atunci când rezultatele pot afecta sarcina și evoluția postpartum. Astfel, recomandările sunt: (3)

• Pacientele cu istoric personal de tromboembolism venos, cu sau fără factori de risc recurenți
• Pacientele cu o rudă de gradul I cu trombofilie ereditară de risc înalt

Testarea se realizează după cel puțin 3 luni de la naștere și după terminarea perioadei de alăptat pentru pacientele care sunt gravide sau care au fost însărcinate recent. Majoritatea parametrilor coagulării se normalizează în 6-8 săptămâni după naștere, condiția impusă fiind sistarea oricăror mijloace de contracepție hormonală (pot afecta parametrii și chiar pot genera deficit de antitrombină). Important de menționat este și faptul că și anticoagularea poate influența rezultatele anumitor teste iar decizia sistării anticoagulantului în cadrul testării va fi luată de clinician, conform riscurilor aferente și testelor în cauză. (3)

Nu este recomandată testarea (în cadrul panelului de trombofilie) a homocisteinei, polimorfismului metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR), polimorfismului PAI-1. Motivațiile din spatele acestor concluzii sunt: (2), (3)

• În cadrul pacienților cu tromboembolism venos, puțini pacienți prezintă nivele mari de homocisteină. Femeile însărcinate consumă de rutină preparate care conțin acid folic pentru reducerea riscului apariției defectelor de tub neural (acidul folic și homocisteina prezintă legături la nivel metabolic, administrarea de acid folic normalizând în anumite contexte nivelele de homocisteină). În plus, nivelele crescute de homocisteină actualmente prezintă un risc mic tromboembolic comparativ cu studiile anterioare.
• Polimformismul MTHFR și PAI-1- nu există dovezi suficiente și nici suficient de calitative care să poată stabili o asociere între existența acestor mutații și anumite evenimente adverse din cadrul sarcinii. Unele dintre acestea sunt considerate variante fiziologice.

Sindromul antifosfolipidic în sarcină (SAFL) - trombofilia dobândită

Reprezintă o afecțiune autoimună sistemică, având drept caracteristici tromboza arterială sau venoasă și/sau pierderea de sarcină în prezența persistenței anticorpilor antifosfolipidici. Acești anticorpi sunt: (1), (6)

• Anticoagulantul lupic
• Anticorpi anticardiolipină (de tip IgM și IgG)
• Anticorpi anti-beta 2 glicoproteina 1 (de tip IgM și IgG)
•  

Diagnosticul SAFL este dependent de prezența a cel puțin un criteriu clinic- tromboză sau morbiditate legată de sarcină și a cel puțin un parametru de laborator pozitiv. Persistența reamintită mai sus se referă la faptul că pentru un diagnostic pozitiv, testarea trebuie repetată la cel puțin 12 săptămâni iar rezultatele inițiale să se mențină și la proba ulterioară. (1), (6)

Anticoagulantul lupic pare să fie cel mai frecvent asociat cu trombozele recurente, dar indivizii care prezintă pozitivitate pentru toate tipurile de anticorpi antifosfolipidici prezintă cel mai mare risc trombotic. (1)

SAFL obstetrical este termenul utilizat pentru pacientele cu morbiditate legată de sarcină și prezența anticorpilor antifosfolipidici dar fără istoric de tromboze arteriale sau venoase. Noile criterii pentru acest tip de SAFL sunt reprezentate de: (6)

• Pierdere de sarcină neexplicată la mai puțin de 10 săptămâni
• Pierdere de sarcină neexplicată între 10-15 săptămâni sau între 16-34 de săptămâni
• Preeclampsie severă
• Insuficiență placentară severă cu restricție de creștere intrauterină severă în absența altor sindroame sau anomalii genetice asociate și oligohidramnios, anomalii de perfuzie la suprafața maternă placentară (histologic), anomalii in flux la ecografia Doppler, teste de monitorizare fetală nesatisfăcătoare.

Patogeneza din spatele SAFL privind sarcina nu este pe deplin elucidată, dar pare să afecteze procesele celulare care stau la baza implantării blastocistului la nivelul endometrului, apoi proliferarea, migrarea, diferențierea. Procesele protrombotice care au loc la acest nivel împiedică dezvoltarea fetală normală și creșterea adecvată a fătului. (6)

Decizia de a administra anticoagulant sau antiagregant se realizează în funcție de prezentare: fie exstă tromboze în antecedente care asociază sau nu patologie de sarcină, fie asociază patologie de sarcină, dar fără tromboze în antecedente. Astfel, pacientele din prima categorie de obicei vor primi anticoagulant în doză terapeutică de tipul heparinei cu greutate moleculară mică sau o doză mică de aspirină. Aceste indicații se mențin și pentru cea de-a doua categorie, cu mențiunea utilizării unei doze profilactice de heparină cu greutate moleculară mică. Decizia de anticoagulare se stabilește multidisciplinar, fiind necesar un consult reumatologic. (1), (6)