Sindrom antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic este o afectiune care se manifesta clinic prin tromboze venoase sau arteriale recurente si avort. Anomaliile de laborator caracteristice cuprind nivele persistent ridicate de anticorpi impotriva fosfolipidelor anionice membranare (anticardiolipina, antifosfatidilserina) si a proteinelor plasmatice asociate, predominant beta-2 glicoproteina I (apolipoproteina H) sau evidentierea anticoagulantului circulant.

Se folosesc multipli termeni pentru acest sindrom. Unele sinonime pot conduce la confuzii. Sindromul de anticoagulant lupic conduce la confuzii deoarece pacientii cu sindromul antifosfolipidic nu prezinta in mod necesar si lupus eritematos sistemic, iar acest sindrom este asociat cu trombozele decit cu complicatiile hemoragice.

Unii pacienti cu sindromul antifosfolipidic nu prezinta nici un simptom al altei boli, in timp ce altii prezinta in asociere si lupus eritematos sau alta boala reumatica sau autoimuna. Traditional, acestea sunt denumite sindroame antifosfolipidice primare sau respectiv secundare. Desi anticorpii antifosfolipidici sunt legati clinic de sindromul antifosfolipidic, daca sunt implicati in patogeneza sau sunt un epifenomen este inca neclar.

Freventa actuala a sindromului in populatia generala este necunoscuta. 5% dintre persoanele sanatoase prezinta anticorpi anticardiolipina, antifosfolipidici. Anticorpii anticardiolipina tind sa fie mai frecventi la virstnici. Acestia anticorpi sunt detectati la 40% dintre perosanele cu lupus eritematos sistemic. Aproximativ jumatate dintre cazurile de sindrom antifosfolipidic nu sunt asociate cu o alta boala reumatica.

Sindromul antifosfolipidic contribuie la cresterea frecventei pentru avorturi spontane sau accident cerebrovascular la persoanele tinere. Accidentul cerebrovascular se poate dezvolta secundar unei tromboze in situ sau embolizari care origineaza de la leziunile valvulare Libman, observate la pacientii cu acest sindrom. Boala cardiaca valvulara poate fi indeajuns de severa pentru a necesita reinlocuire de valva. Embolismul pulmonar recurent sau tromboza poate conduce la hipertensiune pulmonara amenintatoare de viata.
Sindromul antifosfolipidic catastrofic, sever este rar si fatal, cu mortalitate de 50% prin infarcte multiorganice intro perioada de zile-luni. Avortul spontan tardiv in trimestrul doi sau trei este comun, totusi poate apare in orice perioada in sarcina.

Cu medicatie adecvata si modificari ale stilului de viata, cei mai multi pacienti cu sindrom antifosfolipidic primar duc vieti sanatoase normale. Totusi subseturi de pacienti continua sa prezinta evenimente trombotice in ciuda terapiilor agresive. La acesti pacienti evolutia bolii poate fi devastatoare, conducind la morbiditate semnificativa sau deces timpuriu. Pacientii cu sindrom secundar poarta un prognostic similar cu cei cu sindrom primar. Mortalitatea si morbiditatea pot fi influentate de conditiile autoimune sau reumatice ale acestora. La pacientii cu lupus si anticorpi antifosfolipidici s-au asociat boli neuropsihiatrice si distructii ireversibile de organ.

Patogenia sindromului antifosfolipidic

In sindromul antifosfolipidic, reglarea homeostatica a coagularii singelui este alterata, totusi mecanismul trombozelor nu este bine definit. O ipoteza postuleaza un defect in apoptoza celulara, care expune membrana fosfolipidica la legarea de diferite proteine plasmatice, cum este beta-2 glicoproteina I. o data legata, se formeaza un complex fosfolipid proteina care lasa neacoperit un neoepitop, care va deveni secundar tinta aunticorpilor.

Alte mecanisme propuse pentru efectul hipercoagulabil al anticorpilor antifosfolipidici cuprind:
- productia de anticorpi impotriva factorilor de coagulare, incluzind protrombina, proteina C, proteina S si anexinele
- activarea plachetelor pentru a favoriza aderenta endoteliala
- activarea endoteliului vascular care va facilita legarea plachetelor si a monocitelor
- reactia anticorpilor cu lipoproteinele oxidate de densitate mica, predispunind la aterescleroza si infarct miocardic.

Clinic seria de evenimente care conduc la hipercoagulabilitate si tromboza recurenta pot afecta virtual orice organ:
- sistemul venos periferic (tromboza venoasa profunda)
- sistemul nervos central (accident cerebrovascular, tromboza de sinus)
- hematologic (trombocitopenie, anemie hemolitica)
- obstetrica (avort, eclampsie)
- pulmonar (embolism pulmonar, hipertensiune pulmonara)
- dermatologic (livedo reticularis, purpura, infarcte, ulceratii)
- cardiac (valvulopatia Libman, infarct miocardic)
- ocular (amauroza, tromboza retiniana)
- adrenal (infarct, hemoragie)
- musculoscheletic (necroza avasculara de os).

Cauze si factori de risc

Sindromul antifosfolipidic este o boala autoimuna de cauza necunoscuta. Cercetarea pentru declansatori posibili a descoperit o vasta zona de boli autoimune si reumatice, infectii si medicamente asociate sindromului. Un procent semnificativ dintre persoanele cu boli reumatice si autoimune prezinta si anticorpi anticardiolipina.

Bolile autoimune si reumatice asociate cu sindrom antifosfolipidic cuprind:

- lupus eritematos sistemic -50%
- sindrom Sjogren -42%
- artrita reumatoida -33%
- purpura trombocitopenica autoimuna -30%
- anemia hemolitica autoimuna
- artrita psoriazica -28%
- scleroza sistemica -25%
- bolile mixte ale tesutului conjunctiv -22%
- polimialgia reumatica sau arterita cu celule gigant -20%
- sindrom Behcet -20%.

Bolile infectioase asociate cu sindromul antifosfolipidic cuprind:

- sifilis, hepatita C, HIV
- malaria, septicemia bacteriana.

Medicamentele asociate cu sindromul antifosfolipidic cuprind:

- procainamida, quinidina, propranololul, hidralazina
- fenitoina, clorpromazina
- interferon alfa, quinina, amoxicilina.

Semne si simptome

Sindromul este comun la adultii cu virste mijlocii, se manifesta si la copii sau batrini.
S-a raportat o predominanta feminina pentru sindromul antifosfolipidic secundar. Asocierea de boli ale tesutlui conjunctiv si acest sidnrom predispune mai ales femeile de asemenea. Este o boala heterogena ca manifestari clinice si variatia anticorpilor.

Criteriile de diagnostic al sidnromului antifosfolipidic cuprind:
- unul sau mai multe episoade clinice de tromboza arteriala, venoasa in orice tesut sau organ evidentiate prin imagistica, studii Doppler, histopatologie
- tromboza poate implica sistemul vascular cerebral, arterele coronare, sistemul pulmonar, sisteul arterial sau venos al extremitatilor, venele hepatice, renale, oculare sau adrenale
- unul sau mai multe avorturi spontane la peste 10 saptamini gestatie
- una sau mai multe decese premature fetale cu naunascut morfologic normal
- ecamplsie severa cu insuficeinta placentara
- trei sau mai multe avorturi consecutive, spontane inainte de 10 saptamini gestatie
- prezenta in nivele ridicate a anticorpilor anticardiolipina, antifosfolipidici, anti beta-2 glicoproteina.

Anamneza suspecta pentru sidnrom antifosfolipidic cuprinde urmatoarele:
- tromboze - tromboza periferica profunda, infarct miocardic, atac ischemic tranzitor, accident cerebral vascular la virste tinere fara factori de risc
- avorturi spontane in trimestrul final sau recurente sau nasteri premature
- istoric de murmur sau vegetatii valvulare cardiace
- istoric de anomalii hematologice - trombocitemie, anemie hemolitica
- istoric de nefropatie
- simptome neurologice nontrombotice - migrena, cefalee, coree, convulsii, mielita tansversa, sindrom Guillain-Barre, dementa
- insuficienta adrenala inexplicabila
- necroza avasculara a osului in absenta altor factori de risc
- hipertensiune pulmonara.

Examenul fizic:
Manifestarile cutanate:
- livedo reticularis, tromboflebita superficiala
- ulcere ale picioarelor, purpura dureroasa.
Manifestari vasculare:
- tromboza venoasa, ascita, edemul picioarelor
- tahipnee, edem periferic, tromboza retiniana
- tromboza arteriala cu examen neurologic anormal
- ulcere digitale, gangrena a extremitatilor distale
- semne de infarct miocardic, murmur aortic sau insuficienta mitrala
- examen fundoscopic anormal.

Diagnostic

Studii de laborator:
- prezenta in plasma a anticorpilor antifosfolipidici la doua evaluari la 12 saptamini fiecare
- prezenta ridicata a anticardiolipinei in ser sau plasma
- prezenta ridicata a anti beta-2 glicoproteinei in ser sau plasma
- hemoleucograma completa pentru evidentierea anemiei hemolitice, trombocitopeniei
- testul sifilis
- timpul tromboplastinei partial activate
- anticorpi antinucleari scazuti, anticorpi anti protrombina.

Studii imagistice:
Sunt utile in confirmarea evenimentelor trombotice, cu scanarea tomografica sau RMN a toracelui, abdomenului, creierului. Testul Doppler este recomandat pentru detectarea trombozei venoase profunde.
Echocardiografia bidimensionala poate demonstra ingrosarea asimptomatica a valvelor, vegetatii, insuficienta valvulara, aortica, mitrala la persoanele cu endocardita Libman.
Examen histologic: fata de bolile autoimune inflamatorii, studiile histologice ale pielii si altor tesuturi implicate arata tromboza singelui noninflamatorie fara semne de inflamatie perivasculara sau vasculita leucoclastica.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: coagularea intravasculara diseminata, endocardita infectioasa, purpura trombocitopenica trombotica, neoplaziile, contraceptivele orale, homocistinemia, deficitul de antitrombina III, deficienta de proteina C sau S, mutatia factorului V Leiden, boala aterosclerotica, vasculita necrotizanta sistemica.

Tratament

In general tratamentul este individualizat in functie de statusul clinic curent al pacientului si istoricul de evenimente trombotice. Persoanele asimptomatice la care testele de singe sunt pozitive nu necesita tratament.

Terapia profilactica:
- eliminarea factorilor de risc: contraceptivele orale, fumatul, hipertensiune, hiperlipidemia
- aspirina in doza mica este folosita pe scara larga, clopidrogelul ajuta in cazul persoanelor alergice la aspirina
- hidroxicloroquina are proprietati antitrombotice
- folosirea de statine la pacientii cu hiperlipidemie.

Terapia trombozei:
Se efectueaza anticoagularea cu heparina intravenoasa sau suncutanata, urmata de terapia cu warfarina. Tratamentul este pentru toata viata. Pacientele cu avorturi primesc profilactic heparina subcutanata si aspirina in doze mici. Terapia este incetata la momentul delivrentei si reinceputa postpartum. Corticosteroizii nu s-au dovedit eficeinti pentru persoanele cu sidnrom primar si cresc morbiditatea materna si prematuritatea fetala. Femeile care alapteaza pot folosi heparina si warfarina.
Pacientele care primesc heparina in timpul sarcinii necesita suplimentarea vitaminei D si a calciului pentru a evita osteoporoza indusa de warfarina.

Prognostic:
Cei mai multi pacienti cu sindrom antifosfolipidic primar duc vieti sanatoase normale. Totusi unii pacienti continua sa prezinta evenimente trombotice in ciuda terapiilor agresive. La acesti pacienti evolutia bolii poate fi devastatoare, conducind la morbiditate semnificativa sau deces timpuriu. Pacientii cu sidnrom secundar poarta un prognostic similar cu cei cu sindrom primar. Mortalitatea si morbiditatea pot fi influentate de conditiile autoimune sau reumatice ale acestora. La pacientii cu lupus si anticorpi antifosfolipidici s-au asociat boli neuropsihiatrice si distructii ireversibile de organ.