Un studiu a descoperit niveluri ridicate de fier în creierul persoanelor diagnosticate cu sindrom Down și Alzheimer

Un studiu publicat în revista Alzheimer's & Dementia a investigat modificările moleculare care apar în creierul persoanelor cu sindrom Down (trisomia 21) care dezvoltă boala Alzheimer. Cercetarea, realizată la Universitatea din California de Sud și UCI MIND, a comparat probe cerebrale post-mortem de la persoane cu Alzheimer sporadic, Alzheimer asociat cu sindromul Down și controale neurocognitiv normale, cu scopul de a explora relația dintre genele suplimentare de pe cromozomul 21, acumularea de fier cerebral, stresul oxidativ și mecanismele celulare de moarte prin feroptoză.
Persoanele cu sindrom Down prezintă un risc crescut de boală Alzheimer, cu debut în jurul vârstei de 40-50 de ani, cauzat în principal de triplicarea genei pentru proteina precursoare a amiloidului (APP) și alte gene asociate bolii Alzheimer (precum BACE2, DYRK1A sau RCAN1). Un alt element cheie în patogeneza Alzheimer este acumularea de fier în creier, corelată cu microhemoragii cerebrale (microbleeds) și stres oxidativ accentuat, mecanisme ce pot favoriza formarea de plăci amiloide și degenerare neuronală.

Un aspect inovator al studiului este explorarea rolului feroptozei – un tip de moarte celulară dependentă de fier și caracterizată prin peroxidarea lipidică – în boala Alzheimer asociată cu sindromul Down.

Despre studiu

Designul cercetării

Au fost analizate probe din cortexul prefrontal și cerebel de la trei grupuri: controale sănătoase (n = 8), Alzheimer sporadic (n = 8) și Alzheimer asociat cu sindrom Down (n = 8), toate potrivite pentru genotipul ApoE ɛ3/ɛ3. Au fost incluse în analiză metode complexe: spectrometrie de masă (ICP-MS) pentru fier, western blot și dot blot pentru proteine oxidate și markeri de procesare APP, fracționare de rafturi lipidice, secvențiere ARN, și analize funcționale enzimatice pentru apărarea antioxidantă.

Obiectivele studiului

• Să identifice modificările în metabolismul fierului și stresul oxidativ în creierul SDBA (Sindromul Down cu boala Alzheimer).
• Să evalueze markerii feroptozei și procesarea APP în rafturile lipidice, domenii cheie ale membranei celulare unde are loc procesarea amiloidului.
• Să compare aceste modificări cu cele observate în boala Alzheimer sporadică și în forme rare de trisomie parțială sau mozaicată (cu dozaj redus de APP).

Rezultate

1. Fier cerebral și stres oxidativ crescute în SDBA

• Proteina APP a fost de 2,5 ori mai abundentă în cortexul prefrontal al creierelor SDBA față de controale și Alzheimer sporadic.
• Nivelurile totale de fier au fost dublate în SDBA comparativ cu celelalte grupuri.
• Peroxidarea lipidică, măsurată prin aductul 4-hidroxinonenal (HNE), a fost crescută cu 65% în SDBA față de controale și cu 50% față de Alzheimer sporadic.

2. Modificări profunde în metabolismul fierului

• Receptorul de transferină (TfR) a fost cu 80% mai ridicat în SDBA.
• Heme oxigenaza 1 (HMOX1), implicată în degradarea hemoglobinei și eliberarea de fier, a fost de 3 ori mai abundentă în SDBA, sugerând un aport crescut de fier din microhemoragii cerebrale.
• Proteinele de stocare a fierului – ferritina light (FTL) și heavy chain (FTH1) – au fost crescute de 3-3,5 ori în SDBA.

3. Activarea incompletă a sistemelor antioxidante

• Enzimele antioxidante dependente de glutation, cum ar fi glutathion peroxidaza 4 (GPx4) și proteina 1 supresoare a feroptozei (FSP1), au fost crescute în omogenatele cerebrale, dar paradoxal scăzute în rafturile lipidice.
• Activitatea GPx4 în rafturile lipidice a scăzut cu 70% în SDBA.
• Enzimele implicate în sinteza glutationului, în special subunitatea GCLM, esențială pentru sinteza de novo a GSH, a fost redusă cu 60% în SDBA.

4. Procesarea APP este accentuată prin căi pro-amiloidogenice

• Activitatea β-secretazei (BACE1) în rafturile lipidice a fost de 4 ori mai mare în SDBA față de controale.
• Nivelurile de APP și presenilina 1 (PSEN1) au fost semnificativ crescute în SDBA, favorizând producția pe cale amiloidogenă de Aβ40 și Aβ42.
• Nivelurile de Aβ40 solubil și insolubil au fost crescute cu 3-4 ori în SDBA față de controale.

5. Dovezi transcriptomice de stres oxidativ și perturbare a homeostaziei fierului

În SDBA, au fost identificate peste 1.000 de gene diferențial exprimate în cortexul prefrontal față de Alzheimer sporadic sau controale. Genele relevante pentru homeostazia fierului, cum ar fi SCARA5, S100A4, HBB, au fost semnificativ modificate, reflectând activarea unor căi de răspuns la acumularea de fier și degradare a hemoglobinei.

6. Modele genetice rare confirmă rolul dozajului APP

Creierele de pacienți cu trisomie 21 parțială sau mozaicată, care nu au o copie suplimentară a genei APP, au avut:

• Niveluri de fier cu 35% mai mici.
• Reduceri majore ale plăcilor amiloide (Aβ fibrilar scăzut cu 75%).
• Creșterea expresiei GCLM și reducerea proteinelor de stocare a fierului (FTH1).
• O speranță de viață mai mare cu aproape 20 de ani față de SDBA.

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi convingătoare că dozajul crescut al genei APP în sindromul Down accelerează patologia Alzheimer printr-un circuit patologic între acumularea de fier cerebral (din microhemoragii), peroxidarea lipidică și activarea procesării amiloidului, toate înrădăcinate în disfuncția rafturilor lipidice și vulnerabilitatea la feroptoză.

Elemente cheie identificate:

• Fierul din microhemoragii este un accelerator important al stresului oxidativ și al patologiei amiloidului.
• Lipid peroxidation și HNE aductele dereglează activitatea secretazelor, favorizând producerea de Aβ.
• Apărarea antioxidantă în rafturile lipidice este compromisă, în ciuda unei activări generale a enzimelor antioxidante.
• Rarele cazuri de trisomie parțială sau mozaicată sugerează că APP este esențial pentru acumularea de fier și formarea plăcilor amiloide, dar nu singurul determinant al supraviețuirii.

Implicații clinice și direcții viitoare

Aceste rezultate deschid calea pentru strategii terapeutice combinate în SDBA, ce vizează simultan:

• chelarea fierului cerebral (ex. deferoxamină),
• inhibarea procesării amiloidului (anticorpi monoclonali anti-Aβ),
• și restabilirea apărării antioxidante, în special în rafturile lipidice.

Abordările viitoare trebuie să ia în considerare rolul fierului ca agent catalitic în neurodegenerare și să includă markerii de feroptoză ca potențiali biomarkeri și ținte terapeutice.