Virus herpes reprogramat pentru a stimula limfocitele T: o nouă strategie în imunoterapia anticancer

O echipă de cercetători de la Centrul de Cancer Rogel al Universității din Michigan, condusă de dr. Adam Courtney, a demonstrat într-un studiu publicat recent potențialul unei proteine virale derivate din virusul herpes saimiri de a reprograma semnalizarea intracelulară în limfocitele T. Prin această abordare, s-a reușit creșterea funcționalității și supraviețuirii celulelor T în medii tumorale supresive, sugerând o nouă direcție promițătoare în optimizarea imunoterapiei.
Limfocitele T sunt esențiale în apărarea imună împotriva agenților patogeni și a celulelor tumorale, însă eficacitatea lor este adesea limitată de microambientul imun supresiv al tumorilor solide. Imunoterapia bazată pe limfocite T – inclusiv terapia CAR-T – a revoluționat tratamentul unor tipuri de cancer hematologic, însă succesul în tumorile solide rămâne modest.

Un obstacol major este incapacitatea de a menține activarea și supraviețuirea pe termen lung a limfocitelor T în tumori. Stimularea axei JAK-STAT5 prin citokine precum interleukina-2 (IL-2) s-a dovedit eficientă în susținerea activității antitumorale, dar dependența de citokine exogene aduce riscuri și limitări clinice.

Despre studiu

Cercetătorii au identificat în virusul herpes saimiri – un virus care infectează limfocitele T ale maimuțelor veveriță – o proteină numită TIP (tyrosine kinase interacting protein), capabilă să moduleze căile de semnalizare celulară. Strategia lor a fost următoarea:

• Ingineria unei variante optimizate a proteinei TIP, capabilă să recruteze kinaza LCK (o enzimă implicată în activarea limfocitelor T) pentru a activa în mod direct proteinele STAT.
• Fuzionarea unei secțiuni a TIP cu un domeniu de legare pentru STAT5, preluat din receptorul interleukinei-2 (IL-2Rβ), pentru a redirecționa semnalizarea LCK către STAT5.
• Transducerea limfocitelor T CD8+ cu această construcție genetică, urmată de teste ex vivo și in vivo pe modele murine de melanom și limfom.

Rezultate

Activarea directă a STAT5

Limfocitele T modificate au prezentat o activare specifică a STAT5 independent de citokine, ceea ce le-a permis să supraviețuiască și să își mențină funcția citotoxică chiar în absența IL-2. Acest lucru a fost posibil prin reconfigurarea semnalizării intracelulare astfel încât LCK să acționeze direct asupra STAT5, fără a mai fi necesare etapele convenționale ale căii JAK-STAT.

Eficacitate antitumorală crescută

În modele murine de melanom și limfom, limfocitele T modificate au redus semnificativ creșterea tumorală comparativ cu controalele. Acest efect s-a datorat în principal persistenței și activității crescute a limfocitelor T în mediul tumoral.

Prevenirea epuizării limfocitelor T

Analiza transcriptomică la nivel de celulă unică a arătat că această strategie a prevenit expresia genelor asociate cu epuizarea limfocitelor T, menținând un fenotip funcțional și citotoxic.

Siguranță și specificitate

Activarea STAT5 a fost specifică și controlată, fără activarea neintenționată a altor membri ai familiei STAT, sugerând un profil de siguranță favorabil pentru aplicații clinice.

Concluzii

Acest studiu oferă o dovadă de concept pentru o metodă nouă de reprogramare a semnalizării în limfocitele T folosind proteine virale modificate. Prin eliminarea dependenței de citokine și activarea directă a căii STAT5, cercetătorii au reușit să crească supraviețuirea și funcționalitatea celulelor T în tumori solide, una dintre cele mai mari provocări ale imunoterapiei actuale.

Această abordare, care utilizează gene virale optimizate pentru a redirecționa căile de semnalizare umane, ar putea deschide calea către noi terapii celulare cu eficiență crescută și toxicitate redusă în oncologie.

Studiul, având ca prim autor pe Yating Zheng, doctorandă la University of Michigan Medical School, subliniază potențialul biotehnologic al virusurilor în medicina modernă, transformând un fost inamic într-un aliat al sistemului imunitar.