Vaccinurile ARNm SARS-CoV-2 pot transforma tumorile „reci” în tumori „calde” și pot crește eficiența imunoterapiei în cancerul pulmonar și melanom

Un studiu publicat în octombrie 2025 în prestigiosul jurnal Nature de o echipă de cercetători de la The University of Texas MD Anderson Cancer Center a demonstrat că vaccinurile ARNm anti-SARS-CoV-2 pot sensibiliza tumorile canceroase la tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) la pacienții cu melanom și cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC). Conform datelor retrospective și experimentale, administrarea unui vaccin anti-COVID-19 în interval de 100 de zile de la inițierea tratamentului ICI a fost asociată cu o supraviețuire semnificativ îmbunătățită, printr-un mecanism dependent de interferonul de tip I (IFN-I) și de răspunsul T limfocitar antitumoral.

Context

Inhibitorii punctelor de control imun (ICI) — cum sunt anticorpii anti-PD-1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA-4 — au revoluționat tratamentul cancerelor avansate, activând sistemul imunitar împotriva celulelor tumorale. Cu toate acestea, doar o parte dintre pacienți răspund favorabil. Multe tumori sunt considerate „reci” din punct de vedere imunologic — adică lipsite de infiltrat T celular preexistent —, ceea ce le face refractare la imunoterapie.

Pentru a „încălzi” aceste tumori, cercetările recente au explorat vaccinurile ARNm personalizate ce instruiesc sistemul imun să recunoască antigene tumorale specifice fiecărui pacient. Deși promițătoare, aceste vaccinuri sunt dificil de produs și costisitoare, necesitând o alternativă mai accesibilă.

Pornind de la această provocare, autorii studiului au emis ipoteza că vaccinurile ARNm deja disponibile comercial, precum cele anti-COVID-19, ar putea genera un efect imunologic similar prin declanșarea unui răspuns antiviral sistemic bazat pe interferon, cu potențial de a transforma tumori reci în tumori calde.

Despre studiul actual

Echipa condusă de Andrew J. Grippin a abordat această ipoteză printr-o analiză cuprinzătoare în trei etape:

• Analiză retrospectivă a datelor umane:
  Cercetătorii au analizat cohortele de pacienți cu melanom metastatic (n = 210) și cancer pulmonar non-microcelular avansat (n = 884) tratați cu ICI la MD Anderson Cancer Center.

  • Grupul vaccinat: pacienți care au primit un vaccin ARNm anti-COVID-19 (Pfizer sau Moderna) în decurs de 100 de zile de la inițierea tratamentului ICI (180 pacienți cu NSCLC, 43 cu melanom).

  • Grupul nevaccinat: pacienți tratați cu ICI fără vaccinare recentă (704 pacienți cu NSCLC, 167 cu melanom).
    Obiectivul principal a fost evaluarea supraviețuirii globale (OS) și supraviețuirii fără progresie (PFS), ajustând pentru vârstă, stadiu tumoral, expresia PD-L1 și alte variabile clinice.

• Modele preclinice murine:
  Pentru a explora mecanismul biologic, au fost utilizate modele de melanom și cancer pulmonar murin „rece”, tratate cu:

  • vaccin Spike ARNm încapsulat în nanoparticule lipidice (RNA-LNPs, echivalentul vaccinului Pfizer),

  • inhibitor PD-1,

  • combinația celor două,

  • sau anticorpi blocanți pentru receptorul interferonului de tip I (IFNAR1) ori interleukinei 1 (IL-1R).
    Această abordare a permis determinarea căii imunologice responsabile de efectul sinergic observat.

• Studiu mecanistic la voluntari sănătoși:
  Au fost incluși 16 voluntari (11 vaccinați cu Pfizer și 5 cu Moderna), de la care s-au prelevat probe de sânge înainte și la intervale după vaccinare.
  Prin teste ultrasensibile s-au măsurat peste 250 de citokine, urmărind intensitatea și durata răspunsului interferonic.

Rezultate

1. Eficacitatea clinică la pacienți

Rezultatele au arătat o asociere puternică între vaccinarea anti-COVID-19 și supraviețuirea îmbunătățită la pacienții tratați cu ICI:

• Cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC):

  • Supraviețuire globală la 3 ani: 55,7% la vaccinați vs. 30,8% la nevaccinați.

  • Risc de deces redus cu 49% (HR ajustat = 0,51, p < 0,0001).

• Melanom metastatic:

  • Supraviețuire globală la 3 ani: 67,6% la vaccinați vs. 44,1% la nevaccinați.

  • Risc de deces redus cu 63% (HR = 0,37, p = 0,0048).

  • Supraviețuire fără progresie îmbunătățită semnificativ (HR = 0,63, p = 0,0383).

Aceste efecte nu au fost observate la pacienții care au primit alte vaccinuri, precum cel antigripal sau antipneumococic. Beneficiul s-a menținut și după corectarea pentru factori de bias, inclusiv immortal-time bias și propensity score matching.

Un aspect deosebit de important a fost că efectul benefic s-a extins și la tumorile cu expresie scăzută a PD-L1, considerate refractare la ICI, sugerând o posibilă „reîncălzire imunologică” a acestor tumori prin vaccinarea ARNm.

2. Mecanisme imunologice în modelele animale

Modelele murine au arătat că vaccinurile ARNm induc o furtună de interferoni de tip I, imitând o viremie acută.

• Interferonul alfa (IFN-α) a fost cea mai upregulată citokină, crescând de 280 de ori în primele 24 de ore.

• Acest val de interferon activează celulele dendritice și limfocitele T, determinând infiltrarea tumorală cu celule T citotoxice (CD8+) și inițierea răspunsului antitumoral.

• Tumorile, ca mecanism de apărare, au crescut expresia PD-L1, ceea ce le-a făcut ulterior vulnerabile la blocada PD-1/PD-L1 prin ICI.

• Când receptorul IFNAR1 a fost blocat, efectul antitumoral combinat a dispărut complet, confirmând că răspunsul interferonic de tip I este esențial pentru sinergia dintre vaccin și imunoterapie.

3. Studiul la voluntari sănătoși

Analiza citokinică a confirmat un răspuns interferonic sistemic robust, dependent de doză:

• Vaccinul Moderna (cu o doză de ARNm mai mare) a indus un semnal IFN-α mai intens decât vaccinul Pfizer.

• Creșterile IFN-α și IFN-β au fost urmate de o activare rapidă a căilor antivirale și inflamatorii, sugerând o reprogramare temporară a imunității înnăscute către un profil proinflamator antitumoral.

Concluzii

Autorii au demonstrat că vaccinurile ARNm existente, concepute pentru boli infecțioase, pot exercita efecte antitumorale indirecte prin activarea puternică a interferonilor de tip I și „încălzirea” tumorală. Aceste răspunsuri promovează epitope spreading, adică recunoașterea mai multor antigene tumorale de către limfocitele T, facilitând eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imun.

Prin urmare, vaccinurile ARNm „gata de utilizare” ar putea reprezenta o strategie practică, sigură și scalabilă pentru a spori răspunsul la imunoterapie, în special la pacienții cu tumori reci sau rezistente.

Totuși, autorii subliniază că aceste rezultate sunt observaționale și generatoare de ipoteze. Este necesară validarea prospectivă clinică înainte de orice aplicare terapeutică formală.