Intoxicaţia cu paracetamol

Paracetamolul, Acetaminofenul sau, în denumirea sa chimică, N-acetil-p-aminofenol este un medicament fără prescripţie medicală extrem de cunoscut şi folosit, cu acţiune analgezică (reduce durerea) şi antipiretică (scade febra). Este un analgezic de clasă mijlocie. Este folosit în general pentru durerile de cap şi pentru alte dureri minore. De asemenea este un ingredient principal în medicamentele anti-răceală sau gripă. (1, 2)

Paracetamolul a fost considerat până nu demult cel mai sigur medicament care duce la scăderea durerii şi a febrei. Spre deosebire de ibuprofen sau aspirină, bine cunoscute pentru efectele lor adverse, paracetamolul poate părea o soluţie bună şi sigură. Noile descoperiri arată însă că este implicat în numeroase incidente cu urmări grave datorate pacienţilor neglijenţi. Aceştia iau pastile „cu pumnul” atunci când simptomele nu dispar şi sunt încurajaţi, de asemenea, şi de faptul că nu are prescripţie medicală, preţul este unul extrem de accesibil, durerile nu întârzie să apară la nicio vârstă şi pacienţii nu obişnuiesc să întâmpine efecte adverse. Toţi aceşti factori duc la aducerea în top a medicamentului pe lista celor mai cumpărate produse din farmaciile româneşti (3)

În ce forme găsim paracetamolul pe piaţă?

• tablete
• comprimate
• supozitoare
• suspensii lichide sau preparate

Reacţii adverse

Paracetamolul este un medicament care îşi îndeplineşte bine atribuţiile, fiind considerat de clienţii săi extrem de sigur. Prospectul ne avertizează, însă, de numeroase reacţii adverse: greţuri, vărsături, ameţeală, reacţii alergice, anorexie, etc. Supradoza de paracetamol creşte mult riscul apariţiei acestora.

Paracetamolul este, în mod normal, metabolizat de ficat fără probleme dar, în doze mari este hepatotoxic (toxic pentru ficat). Efectele sale adverse sunt multiplicate când este combinat cu băuturi alcoolice, în alcoolismul cronic sau în cazul pacienţilor cu insuficientă hepatică. Utilizările zilnice peste dozele recomandate de prospect pot produce la leziuni renale sau hepatice. (4) Folosirea îndelungată a paracetamolului poate duce la risc crescut în dezvoltarea tumorilor maligne hematologice. (5)

FDA (Food and Drug Administration) a pus în vedere anul acesta un nou avertisment legat de paracetamol. Acesta atenţionează că medicamentul poate cauza, în cazuri rare, reacţii pe piele, potenţial fatale. FDA solicită producătorilor să pună avertismentul pe prospectul medicamentului. Susţinerea acestei măsuri este luată datorită riscului de reacţii cutanate extrem de grave, precum Sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică. (6)

Cât de mult înseamnă mult?

Condiţiile de utilizare din prospect trebuiesc respectate, acestea variind în funcţie de cantitatea de paracetamol din medicamentul pe care îl folosiţi. Doza care nu trebuie depăşită este de 4 g de paracetamol pe zi. Dacă se ajunge la 7 g sau mai mult, pacientul va suferi leziuni hepatice extrem de grave, putându-se ajunge chiar şi la deces. (7)

Fiziopatologia intoxicației cu paracetamol

Paracetamolul asigură ameliorarea rapidă a simptomelor, aşa cum promit reclamele. Este absorbit rapid de tractul gastrointestinal, iar concentraţia în sânge atinge vârful într-o oră după administrarea orală. Eficacitatea sa demonstrată de-a lungul timpului a făcut ca acest compus să fie foarte utilizat de către pacienţi. (8)

La fel ca multe alte pastile, paracetamol este metabolizat în primul rând de ficat. Aici este transformat în produşi netoxici prin 3 căi metabolice, iar la rândul lor, produşii rezultaţi sunt eliminaţi urinar din organism. În metabolismul paracetamolului intervine o tripeptidă - glutationul, numită şi „proteina vieţii”. Glutationul este un antioxidant produs de celule, fiind depozitat în special în ficat, având un rol vital în menţinerea stării de sănătate a organismului. (9)

Metabolismul paracetamolului în cazul supradozajului urmează o secvenţă complexă de paşi:

• formarea N-acetil-p-benzoquinoniminei, un metabolit intermediar al paracetamolului, toxic pentru organism. În cantităţi normale acesta este eficient detoxifiat de glutation de care se leagă şi formează un compus. În supradoze de paracetamol, însă, metabolitul toxic va epuiza glutationul valabil şi se va lega covalent de proteine, devenind extrem de toxic pentru celulele ficatului. De asemenea, la pacienţii cu o cantitate mai scăzută de glutation precum cei care suferă de malnutriţie/ cei care postesc, riscul de a suferi leziuni extreme în cazul supradozelor creşte exponenţial;
• pierderea de glutation liber, cu o amplificare a formării de oxigen reactiv şi a speciilor de azot în hepatocite fac obiectul unor modificări necrotice;
• creşterea stresului oxidativ, asociat cu modificări în concentraţia normală a calciului şi iniţierea răspunsurilor în celule, cauzează trecerea la întâmplare a elementelor prin membrana mitocondriilor (organite importante în respiraţia celulară);
• mitocondria pierde abilitatea de a sintetiza ATP (energie);
• pierderea ATP-ului duce la necroza ficatului.

Aşadar, toxicitatea paracetamolului este legată de producerea reactivului intermediar N-acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI). Când producţia acestuia excede capacitatea de a îl detoxifia, aşa cum se întâmplă în supradoze, NAPQI în exces se ataşează componentelor celulare şi poate cauza moartea hepatocitelor (celulele ficatului). (10)

Semne şi simptome

Intoxicaţia cu paracetamol se va manifesta clinic doar după o perioada de timp, în patru faze:

Faza 1 (0-24 ore de la ingerare)

Pacienţii pot fi asimptomatici sau raportează anorexie, paloare, transpiraţii, greaţă sau vărsături, stare generală de rău, oboseală.

Faza 2 (18-72 ore de la ingestie)

Pacienţii dezvoltă, în general, durere în hipocondrul drept, anorexie, greaţă şi vărsături tahicardie şi hipotensiune arterial. Unii pacienţi pot raporta volum urinar scăzut (oligurie).
Leziunile hepatice pot fi observate după 48-72 ore de la ingerare. (11)

Faza 3 sau faza hepatică (72-96 ore de la ingestie)

Pacienţii pot avea greaţă continuă şi vărsături, dureri abdominale.
Necroza şi disfuncţia hepatică sunt asociate cu icter, coagulopatii, hipoglicemie, şi encefalopatie hepatică.
Insuficienţa renală acută se dezvoltă la unii pacienţi în stare critică.
Moartea poate apărea prin insuficienţa mai multor organe.

Faza 4 (4 zile - 3 săptămâni de la ingestie)

Pacienţii care supravieţuiesc fazei 3 au rezoluţia completă a simptomelor şi rezoluţia completă de insuficienţă de organ. Recuperare clinică poate dura până la 21 de zile; cu toate acestea, recuperarea hepatică completă necesită mai multe luni. (12)

Diagnosticul de intoxicație cu paracetamol

Pentru a pune un diagnostic corect, doctorul trebuie să examineze pacientul cu atenţie şi să afle contextul în care a avut loc supradoza de paracetamol:

Acut sau Cronic

Ingestia acută de paracetamol se referă la numărul de ingerări într-o perioada de până la 8 ore. Toxicitatea cronică a paracetamolului implică orice model de ingerare repetată peste doza recomandată în prospect, într-o perioada mai mare de 24 de ore, ceea ce rezultă o doză de mai mult de 4 g pe zi.

Vârsta pacientului

Doctorul poate face cel mai adesea corelaţia între acest factor şi ingerarea paracetamolului. Copiii sub vârsta de 6 ani sunt descoperiţi în timpul sau la scurt timp după ingestie. Pacienţii mai în vârstă sunt mai susceptibili intoxicaţiei cu paracetamol în urma încercării de a-şi face rău. Cea mai mare parte a deceselor vin din urma supradozelor luate de adulţi. În contrast, moartea copiilor care au ingerat cantităţi mari de paracetamol este datorată în special utilizării îndelungate a acestor pastile. Părinţii tind să abuzeze de efectul paracetamolului pentru copii în multe situaţii: răceli, gripă, febra, dureri, considerându-l sigur pentru sănătatea copilului. Foarte rare sunt cazurile în care copilul a ingerat o supradoză de paracetamol deoarece nu a fost supravegheat.

Supradozajul

Pentru pacienţii cu vârstă mai mare de 6 ani, apelarea la un department medical de urgenţe este garantată celor care utilizează peste 10 g sau 200 mg/kg/zi, sau timp de mai multe zile 6g sau 150 mg/kg/zi. La pacienţii sub 6 ani 200 mg/kg între 8-24 ore sau 100 mg/kg/zi timp de 3 zile sau mai mult.

Diagnosticul de intoxicație cu paracetamol se bazează pe obţinerea istoricului acetaminofenului ingerat şi măsurarea concentraţiei de paracetamol în ser. Concentraţii serice superioare celor de 300 mcg/ml la 4 ore de la ingestie sau 50 mcg/ml la 12 ore arată un risc major de necroză hepatică (11, 12)

Alte teste recomandate:

• Teste legate de funcţionarea hepatică: ALT (alanine-aminotransferaza), AST (aspartate-aminotransferaza), bilirubina totală şi fracţionată, alcalinfosfataza
• Timpul de protrombină
• Glucoza
• ECG
• Studii ale funcţiei renale (electroliţi, creatinină)
• Lipaza şi amilaza (la pacienţii cu dureri abdominale)
• Gonadotropina corionica umană (pentru femeile fertile)

Diagnostic diferenţial:

Dacă doctorul suspectează intoxicaţia cu paracetamol, acesta trebuie să ia în considerare şi alte posibile etiologii cu manifestări asemănătoare:

• Hepatita alcoolică
• Hepatita indusă de medicamente sau toxine
• Boli hepato-biliare
• Sindrom hepatorenal
• Erori înnăscute de metabolism, incluzând deficitul de alfa1-antitripsină (AÂT) sau anomalii în oxidarea acizilor graşi
• Hepatita ischemică
• Sindromul Reye
• Hepatită virală cauzată de virusul Epstein-Barr sau varicelă
• Vărsături de etiologie neclară (12)

Tratamentul intoxicației cu paracetamol

- Acetilcisteina
Într-o lucrare vizând importanţa glutationului în hepato-toxicitatea indusă de paracetamol la şoareci, s-a descoperit că administrarea de cisteină previne toxicitatea. Această descoperire a dus la dezvoltarea acetilcisteinei ca antidot preferat în cazul supradozajului cu paracetamol.
- Cărbunele activat
Reduce absorbţia paracetamolului (recomandat în special celor care se află la distanţă de spital sau altă unitate medicală).
- Tagamet
Inhibă metabolizarea paracetamolului.
- Evaluare chirurgicală în cazul în care ficatul a fost extrem de afectat de supradoza de paracetamol. (10, 12)

Prognoza:

Dacă tratamentul se începe până la 8 ore de la luarea supradozei, există o şansă mare de recuperare. Totuşi, fără tratament rapid, o doză uriaşă de paracetamol poate duce la insuficienţă hepatică şi moarte în câteva zile. (13)

Algoritmul managementului intoxicației acute de paracetamol:

- A fost în scopul de a se răni, suicid sau suspectare homicid? DA → Adresaţi-vă cât mai rapid unui spital
NU ↓
- Pacientul are semne de insuficienţă hepatică (vărsături repetate, dureri în partea dreaptă sus a abdomenului, modificări psihice, etc)? DA → Adresaţi-vă cât mai rapid unui spital
NU ↓
- Au trecut mai mult de 36 de ore de la ingestie? DA → Toxicitatea este neobişnuită în acest interval orar de la ingerare.
NU ↓
- Pacientul a ingerat o doză potenţial toxică de paracetamol? (> 200mg/kg pentru pacienţi < 6 ani, > 10g/ 200mg/kg, pentru pacienţi > 6 ani)? DA → Adresaţi-vă cât mai rapid unui spital pentru a vă determina concentraţia serică de paracetamol la 4 ore de la ingerare
NU ↓
- Nu este necesar tratament sau altă recomandare.

Algoritmul managementului inntoxicației cronice de paracetamol:

- A fost în scopul de a se răni, suicid sau suspectare homicid? DA → Adresaţi-vă cât mai rapid unui spital
NU ↓
- Pacientul a ingerat o cantitate potenţial toxică de paracetamol? DA → Adresaţi-vă cât mai rapid unui spital
Pacienţii < 6 ani:
≥ 200 mg/kg între 8–24 ore
≥ 150 mg/kg/zi timp de două zile
≥ 100 mg/kg/zi timp de 3 zile sau mai mult
Pacienţii ≥ 6 ani:
≥ 10 g sau 200 mg/kg în 24 de ore
≥ 6 g sau 150 mg/kg/24h timp de două zile sau mai mult
NU ↓
Nu este necesar tratament sau altă recomandare. (14)

Supradoza de paracetamol este o provocare comună pentru centrele de toxicologie. În anul 2003, centrele de toxicologie din America au fost contactate de 125.171 pacienţi care au ingerat paracetamol sau pastile care îl conţineau. Dintre aceştia, 38.989 erau copii sub 6 ani. 51% din aceşti pacienţi au primit îngrijiri medicale, mulţi au avut nevoie de transplant iar 327 au murit. Studiile efectuate au arătat că rata mortalităţii pacienţilor cu ingestii repetate este mult mai mare decât a unei singure ingerări acute. Se estimează că în fiecare an, între 30.000 şi 40.000 adolescenţi şi adulţi abuzează paracetamol cu intenţia de a se răni. (14)

Peste 600 de medicamente fără prescripţie medicală conţin ingredientul activ - paracetamol pentru a reduce durerea şi febra. Medicamentul folosit cu precauţie şi în termenii indicaţi în prospect ajută la ameliorarea simptomelor sau tratarea răcelii.

Prevenţie

Câţi dintre noi nu au fost răciţi sau au avut vreo durere şi nu s-au gândit să ia câte două pastile odată pentru a scapă mai repede de simptome? A lua două pastile odată sau două medicamente ce conţin paracetamol ca ingredient activ este o supradoză şi poate duce la leziuni ale ficatului. Respectaţi următoarele sfaturi pentru a evita intoxicația cu paracetamol:

• Nu lăsaţi medicamentele în preajma copiilor.
• Nu luaţi mai mult de două medicamente care conţin paracetamol pentru a trata aceleaşi simptome. Fiţi extrem de atenţi în cazul în care vreţi să luaţi mai multe tipuri de medicamente. Dacă nu sunteţi foarte siguri, vorbiţi cu farmacista pentru mai multe detalii legate de conţinutul medicamentelor.
• Nu utilizaţi doze mari de paracetamol în cazul insuficienţei hepatice, a alcoolismului, a depleţiei glutationului superioară celei de 70% (duce la citoliză hepatică)
• Nu depăşi doză maximă = 4g/zi per adult sau echivalentul a 8 tablete de 500 mg/zi (15)
• Pentru cazurile în care folosiţi paracetamolul ca analgezic, iar durerea nu prezintă semne de ameliorare timp de 10 zile la adult/ 5 zile la copil se va opri imediat medicaţia cu paracetamol şi se va prezenta unui personal medical. (11)

Folosiţi paracetamolul pentru a beneficia de efectele pozitive ale acestuia, nu vă transformaţi într-o victimă a acestuia!