Sindromul Crouzon

Sindromul Crouzon este o boală genetică ce se caracterizează prin craniostoză. Craniostoza reprezintă fuziunea prematură a anumitor oase ale craniului în timpul vieții intrauterine sau în primii ani de viață, ceea ce determină afectarea formei capului și feței și microcefalie. Tot această fuziune timpurie a oaselor craniului determină majoritatea simptomelor specifice sindromului Crouzon. [1]

Creșterea anormală a acestor oase determină probleme vizuale, exoftalmie, strabism, nas ascuțit și întârziere în dezvoltarea maxilarului (maxilar nedezvoltat). Persoanele ce suferă de sindromul Crouzon pot prezenta de asemenea hipoacuzie datorită canalelor auriculare înguste și probleme în dezvoltarea dentiției datorită creșterii insuficiente a oaselor maxilarului. Anumiți pacienți pot prezenta și cheiloschizis sau cheilopalatoschizis (despicătura buzei superioare și/sau a palatului). Severitatea simptomelor variază de la pacient la pacient însă toate persoanele afectate prezintă un coeficient normal de inteligență. [2]

Sindromul Crouzon a fost descris pentru prima dată în 1912 ca fiind una dintre numeroasele boli caracterizate prin disostoza oaselor craniului cauzată de obliterarea și osificarea prematură a două sau mai multe suturi craniene, primele care se osifică fiind în general cea coronală și cea sagitală. Termenul de craniostenoză (îngustarea craniului) a fost introdus de către Virchow. În funcție de sutura craniană care se închide prima apar diferite tipuri de craniostenoze: oxicefalie (formă conică, ascuțită a cutiei craniene), scafocefalie (fuziunea prematură a suturii sagitale), cap oblic și turicefalie (cap de forma unui turn datorat fuziunii suturilor sagitale și coronare). [4]

Cele mai frecvente cauze de disostoză (anomalii ale oaselor craniului datorate închiderii permature a suturilor) sunt sindromul Crouzon cu oxicefalie și sindromul Apert cu oxicefalie și sindactilie (acrocefalosindactilie). Anumiți autori conectează sindromul Crouzon și Apert considerându-le unul și același sindrom denumit sindromul Crouzon-Apert însă este preferabil ca acestea să fie diferențiate datorită simptomatologiei care nu este tocmai aceeași.

Principala manifestare dermatologică a sindromului Crouzon este Acantozis nigricans. [2]

Epidemiologie

Sindromul Crouzon are o prevalență la nivel internațional foarte scăzută, fiind estimată ca la 1 caz la 16 milioane de nou-născuți, ceea ce încadrează acest sindrom în categoria bolilor rare. Aproximativ 4,5% dintre persoanele cu Craniostoză prezintă sindrom Crouzon. Nu există diferențe de prevalență cu privire la sex și rasă. Deformarea cutiei craniene este vizibilă imediat după naștere, în timp ce celelalte simptome apar cu timpul. Datorită îngustării capului din cauza închiderii premature a suturilor presiunea intracraniană va crește pe măsura creșterii creierului. Netratată, hipertensiunea intracraniană poate duce la deces. [1], [2]

Fiziopatologie

Displaziile scheletului, inclusiv disostozele craniofaciale sunt cauzate de malformații ale mezenchimului și ectodermului ce apar în timpul vieții intrauterine. Există și alți factori teratogeni încă necunoscuți care acționează în timpul sarcinii. Displaziile sunt moștenite genetic autozomal dominant. Mutația genei de pe cromozmul 10, brațul lung, locusul 26 (10p26) ce codifică receptorul 2 al factorului de creștere al fibroblaștilor (FGFR2) este una dintre mutațiile responsabile pentru apariția sindromului Crouzon. Factorul de creștere al fibroblaștilor este o proteină ce emite un semnal către celulele embrionare imature, semnal ce determină maturizarea lor în celule osoase în timpul creșterii și dezvoltării embrionului. Mutația genei pentru FGFR2 determină suprastimularea cu semnale a proteinei FGFR2 care determină fuziunea prematură a oaselor craniului în timpul vieții intrauterine. A mai fost detectată și mutația genei cu locusul 4p16. 3 de pe cromozomul 4 fiind observată asocierea ei cu apariția acantosis nigricans. [3], [4]

Mutația se moștenește autozomal dominant, ceea ce înseamnă că o singură copie a genei mutante (provenită fie de la mamă fie de la tată) este necesară pentru apariția bolii. Persoana afectată moștenește genea mutantă de la un părinte bolnav. Există însă și cazuri în care apare o mutație nouă a genei în timpul concepției, părinții copilului bolnav fiind sănătoși și fără existența unui istoric familial de boală. O persoană ce suferă de sindromul Crouzon are un risc de 50% la fiecare nouă sarcină de a transmite boala urmașilor.

Sindromul Crouzon diferă de celelalte sindroame ce se manifestă cu craniostoză prin faptul că nu implică apariția de anomalii ale membrelor. Cu toate acestea printre simptome se regăsesc și anomalii ale coloanei vertebrale cervicale, un număr redus de pacienți prezentând anomalii musculo-scheletale, ale mâinii și ale organelor interne. [5]

Tablou clinic

Trăsăturile faciale ale bebelușilor ce se nasc cu sindrom Crouzon sunt foarte variate.
Craniosinostoza (închiderea prematură a suturilor care separă oasele craniului) poate să apară încă din timpul vieții intrauterine, fiind prezentă încă de la naștere, sau mai târziu, în anii 2 și 3 de viață. Anumiți bebeluși cu sindromul Crouzon se nasc cu anomalii ale formei craniului (care are în general formă de turn fiind mai înalt și mai îngust în porțiunile laterale), exoftalmie (datorită orbitelor înguste), nas mic și ascuțit și maxilar nedezvoltat ceea ce determină o dimensiune mai redusă a etajului mijlociu al feței. În cazul bebelușilor ale căror suturi se închid mai târziu, forma capului se va modifica treptat pe măsura înaintării în vârstă.

În general exoftalmia este prezentă încă de la naștere la marea majoritate a pacienților. Orbitele sunt poziționate la distanță mai mare decât cea normală și sunt mai puțin adânci, ceea ce determină protruzia globilor oculari. Tocmai datorită protruziei ochii nu vor fi perfect aliniați, majoritatea copiilor suferind de strabism.

Craniostoza poate debuta și mai târziu, în jurul vârstei de 5-10 ani dar aceste cazuri sunt foarte rare. Acești copii suferă de dureri de cap ce nu se ameliorează la administrarea de antialgice (datorită creșterii presiunii intracraniene întrucât creierul se dezvoltă într-un spațiu mult prea mic) și mai prezintă probleme de vedere (miopie, astigmatism) dar forma capului este relativ normală. [2], [3]

Alte probleme neurologice care pot să apară la acești copii sunt hidrocefalia (acumularea în exces de lichid cefalorahidian la nivelul cutiei craniene cu creșterea rapidă a presiunii intracraniene) ce apare la 30% din cazuri și malformația Chiari (anomalie a fosei posterioare a craniului cu tendința amigdalelor cerebeloase de a migra prin gaura occipitală și hidrocefalie). 97% dintre pacienții cu sindrom Crouzon au un coeficient normal de inteligență. Restul de 3% pot prezenta convulsii și spasme infantile din cauza dezvoltării anormale a creierului care duc la anomalii de migrație neuronală. În cazul nereușirii stopării convulsiilor prin tratament antiepileptic unii copii pot dezvolta retard mental, întrucât convulsiile opresc dezvoltarea normală a creierului și a rețelelor neuronale. [6]

Examen clinic

Din cauza faptului că maxilarul și oasele din etajul mijlocii al feței cresc mult mai greu, se observă o asimetrie între maxilar și mandibulă. În timp, datorită maxilarului subdezvoltat mandibula pare mult adusă în față. Copiii sunt în general mai mici de înălțime comparativ cu cei de aceeași vârstă și sex.

Deși suturile craniene se închid prematur, fontanelele pot rămâne deschise și datorită presiunii intracraniene crescute acestea sunt în general pulsatile la examenul clinic.

Palatul este foarte înalt și îngust, ceea ce face ca dinții arcadei superioare să fie foarte aglomerați și poziționați în spatele celor inserați pe arcada inferioară aparținând mandibulei în timpul masticației. Foarte rar pacienții pot prezenta cheiloschizis sau cheilopalatoschizis, ambele anomalii putând fi rezolvate chirurgical. Nasul este mic și ascuțit, narinele fiind foarte înguste, ceea ce determină apariția dificultăților de respirație la anumiți nou-născuți datorită acumulării în exces de secreții în narinele înguste. De aceea este uneori necesară montarea chirurgicală a unei traheostomii (un tub inserat la nivelul traheei) pentru a facilita respirația și a se evita episoadele hipoxice până când nou-născutul va crește suficient încât să-și poată controla secrețiile nazale. Se asociază foarte frecvent și deviația septului nazal. [2]

Canalele auriculare sunt înguste, 55% dintre pacienții cu Crouzon prezentând hipoacuzie de transmisie de diverse grade necesitând aparate auditive pentru a putea atinge un nivel normal al auzului. Anumiți copii se nasc chiar cu absența canalelor auriculare.

Majoritatea persoanelor cu sindrom Crouzon nu prezintă anomalii ale mâinilor și oaselor membrelor ca în cazul altor craniosinostoze dar pot prezenta restricție în ceea ce privește mișcarea în articulația cotului, 30% prezentând și anomalii ale coloanei cervicale.

Acantozis nigricans este o modificare a pielii ce apare la foarte multe persoane cu sindrom Crouzon. Aceasta se dezvoltă sub forma unor plăci pigmentate și groase, moi la atingere (suprafață similară catifelei) ce apar pe pielea gâtului, pleoapelor, în zona axilei și la nivelul gurii. În cazurile cu acantosis nigricans mutația este la nivelul FGFR3 (genei ce codifică receptorul pentru factorul de creștere al fibroblaștilor de tip 3). Modificările pielii nu apar în general la vârste mici, fiind mult mai vizibile pe măsura înaintării în vârstă. Tot pe măsura înaintării în vârstă se observă mult mai bine asimetria facială. Pielea acestor persoane este în general mai pigmentată. [5], [6]

Diagnostic

Pentru diagnosticarea sindromului Crouzon este necesar un examen clinic pentru observarea modificărilor pielii și punerea în evidență a acantosis nigricans precum și analiza formei capului în urma căreia medicul va deduce care suturi craniene s-au închis prematur.

Computer-Tomografia oferă maimulte informații, pentru stabilirea diagnosticului putând fi necesară și o radiografie a coloanei cervicale și a mâinii. Fosa craniană anterioară este îngustă, membranele timpanice sunt fixate oblic, canalele auditive sunt înguste, nu se pneumatizează procesele mastoide iar piramidele nazale sunt înguste. Pe radiografia coloanei vertebrale este posibilă vizualizarea lipsei curbelor normale ale coloanei nefiind prezentă lordoza lombară. Se observă acondroplazie ușoară la nivelul oaselor metacarpiene și falangelor pe radiografia de mână. [3]

Copiii cu sindrom Crouzon vor fi examinați de următorii specialiști: neurolog (pentru eventualul diagnostic de epilepsie și efectuarea unei electroencefalograme), oftalmolog, otorinolaringolog (efectuarea unei audiograme și examinarea cavității nazale), psihiatru (majoritatea acestor copii au tulburări de personalitate), stomatolog și ortodont (pentru patologia dentiției arcadei superioare), internist (evaluarea apneei în somn și a problemelor cardiace), chirurg (stabilirea celei mai bune metode de corecție a formei craniului) și genetician.

Electroencefalograma copilului cu sindrom Crouzon prezintă unde de voltaj redus, creierul prezentând o excitabilitate crescută la testele de provocare a convulsiilor (cu lumină pulsatilă, hiperpnee).
Examenul histopatologic poate fi efectuat prin analiza de mostre de țesut de la nivelul zonelor cu acantosis nigricans. Se observă hipercheratoză, acantoză și papilomatoză. În stratul bazal al epidermului se evidențiază exces de pigment. Acantosis nigricans din sindromul Crouzon are însă aceleași caracteristici cu acantosis nigricans care apare ca element paraneoplazic în sindroamele tumorale maligne.
Testarea genetică este cea care pune diagnostiucl de certitudine întrucât se evidențiază mutația specifică pentru sindromul Crouzon. [2], [6]

Testarea genetică este foarte utilă și pentru stabilirea riscului de apariție a sindromului Crouzon cu ocazia unei viitoare sarcini. Mai mult de 50% din pacienții cu sindrom Crouzon fără acantozis nigricans prezintă mutația genei FGFR2. Cei cu acantosis nigricans prezintă o mutație specifică denumită A391E la nivelul genei FGFR3. Sfatul genetic este de asemenea recomandat. [2]

Tratament

Chirurgia este prima opțiune de tratament în vederea înlăturării suturilor craniene sudate pentru a facilita expansiunea și refacerea formei capului. Chirurgia are însă și anumite limite în funcție de tipul suturilor care s-au sudat și de numărul lor și este efectuată de către un neurochirurg experimentat. Oasele craniului vor fi fixate folosind plăci de metal. În cele mai multe cazuri copiii vor purta un fixator extern pe o durată de la câteva zile la câteva săptămâni. Bebelușii cu sinostoză (sudarea definitivă) a mai multor suturi care au craniul foarte deformat sunt eligibili pentru cranioplastie (chirurgie pentru refacerea formei craniului) încă din primul an de viață. 10-20% dintre copiii care au suferit o primă intervenție în primul an de viață vor mai fi supuși unei cranioplastii secundare pe măsură ce înaintează în vârstă, pentru a se realiza creșterea armonioasă a oaselor craniului și dezvoltarea normală a feței. [3]

Din cauza poziționării anormale a globilor oculari și a adâncimii foarte mici a orbitelor precum și a presiunii intracraniene crescute acești copii au probleme de vedere. Oftalmologul trebuie implicat în evaluarea clinică a acestor pacienți încă din primul an de viață. Intervenții chirurgicale pentru refacerea osului frontal sunt necesare la copiii cu orbite extrem de mici și cu exoftalmie ce nu permite închiderea completă a pleoapelor întrucât aceștia au risc de keratită (iritație a corneei) datorită uscăciunii excesive a globului ocular protruzionat. Hipertensiunea intracraniană netratată la timp determină atrofia în timp a nervului optic. [5]

Deoarece craniosinostoza poate să apară și mai târziu, la copii mai mari, cu conservarea formei capului ea poate trece neobservată. Singurul simptom este cefaleea persistentă datorită creșterii presiunii intracraniene. De aceea copiii cu sindrom Crouzon trebuie evaluați periodic pentru evidențierea semnelor și simptomelor hidrocefaliei. La bebeluși primul simptom poate fi protruzionarea fontanelei anterioare la care se adaugă iritabilitarea, anorexia și letargia precum și creșterea rapidă a dimensiunilor craniului. La copiii mai mari hidrocefalia se poate manifesta prin cefalee persistentă, vărsături, afectarea acuității vizuale și scăderea performanțelor școlare. Copiii cu malformație Chiari au cel mai ridicat risc de hidrocefalie.

În anumite cazuri creierul este comprimat la baza craniului determinând cefalee intensă și semne neurologice de focar. Chirurgia trebuie efectuată în vederea lărgirii bazei craniului pentru scăderea presiunii intracraniene care să permită dezvoltarea normală a creierului. [6]

Tratament suportiv

Anumiți copii cu sindrom Crouzon prezintă îngustarea canalelor auditive ceea ce determină apariția hipoacuziei de transmisie. Otorinolaringologul trebuie să efectueze periodic audiograme pentru a se evalua starea auzului, acești copii fiind protezați auditiv încă de la vârste foarte mici. Ca urmare a dificultăților de înțelegere a vorbirii asociate hipoacuziei copii prezintă dificultăți în vorbire. Acestea sunt accentuate și de anomaliile palatului care este înalt și arcuat, la care se asociază cavitatea nazală cu narine foarte înguste ce nu permite o respirație corectă. Un logoped trebuie implicat obligatoriu în procedura de evaluare și tratament. [2]

Din cauza nasului foarte ascuțit și a narinelor slab dezvoltate copiii mici au probleme de respirație pe nas. Nou-născuții pot necesita efectuarea unei traheostomii chirurgicale.

Apneea în somn și sforăitul sunt probleme frecvente datorate căii aeriene îngustate din cauza dezvoltării insuficiente a etajului mijlociu al feței. Apneea la vârste mici poate determina probleme în dezvoltarea cordului și a creierului datorită hipoxiei (copilul nu respiră bine de aceea aportul de oxigen care ajunge la organele vitale este limitat). Apneea în somn trebuie recunoscută și tratată devreme. [3]

Toți copiii cu sindrom Crouzon trebuie evaluați și de către un medic ortodont datorită faptului că dinții arcadei superioare sunt extrem de aglomerați iar mușcătura este deformată din cauza protruziei mandibulei. Maxilarul foarte mic nu permite dezvoltarea corectă a dentiției de maturitate de aceea anumiți dinți vor trebui extrași pe măsură ce copilul crește. Extinderea palatului și aliniarea dinților pot fi efectuate prin chirurgia de refacere a maxilarului urmată de montarea unui aparat dentar fix. Chirurgia maxilarului și montarea aparatului dentar sunt proceduri ce trebuie amânate până la finalizarea creșterii maxilarului în vederea alinierii corecte a dinților și a corectării aspectului final al feței. [6]

Evoluție și progonstic

Dacă se realizează la timp operația de corectare a formei capului și copilul este urmărit regulat de către o echipă de medici formată din oftalmolog, neurochirurg, otorinolaringolog, neurolog și internist și convulsiile sunt bine controlate prin tratament antiepileptic (în cazul în care acestea apar), complicațiile precum creșterea presiunii intracraniene vor fi preîntâmpinate și copilul va avea o durată normală de supraviețuire. Calitatea vieții este afectată doar de considerentele de ordin estetic cu privire la aspectul feței (nu întotdeauna se ajunge la un aspect armonios în ciuda numeroaselor încercări ale chirurgiei plastice). Prin urmare morbiditatea și mortalitatea sunt foarte scăzute în cazul unui copil bine urmărit medical și bine tratat. [5]