50.000 de ani de istorie evolutivă în India: implicații asupra diversității genetice și riscului de boală

India, cu peste 1,4 miliarde de locuitori și aproximativ 5.000 de comunități etno-lingvistice și religioase bine definite, reprezintă un spațiu cu o diversitate genetică excepțională. Totuși, populațiile indiene au fost subreprezentate în studiile genomice globale. Studiul publicat în jurnalul Cell a generat cea mai detaliată imagine a variației genetice din India, utilizând date de secvențiere profundă de la 2.762 de participanți la LASI-DAD, un studiu național prospectiv axat pe adulți cu vârsta de peste 60 de ani.

Context și obiective

Cercetarea urmărește să clarifice modul în care migrațiile umane timpurii, amestecurile populaționale, evenimentele de fondator și selecția naturală au modelat diversitatea genetică și distribuția variantelor asociate bolilor. Înțelegerea acestor procese este esențială pentru cartografierea precisă a riscului de boli și pentru dezvoltarea strategiilor de sănătate publică adaptate specificului populațiilor din India.

Metodologie

Studiul a analizat genomurile a 2.762 de persoane, cu o adâncime medie de secvențiere de 30×. După controlul calității, au fost incluse 2.679 de persoane și s-au identificat peste 73 de milioane de variante genetice, dintre care 24 de milioane nu se regăsesc în bazele de date existente. Populația analizată a fost diversă, cu reprezentare din 23 de state și teritorii, incluzând grupuri tribale și caste istorice.

Analiza structurii populației a fost realizată prin PCA și ADMIXTURE, evidențiind o variație continuă între componentele ancestrale majore: strămoșii nord-indieni (ANI), strămoșii sud-indieni (ASI) și grupurile est-asiatice. Modelele de amestec genetic au fost evaluate cu qpAdm, utilizând populații de referință din Asia Centrală și de Sud.

Rezultate

Diversitatea genetică și structura populației

Rezultatele au confirmat că majoritatea indivizilor din India prezintă proporții variabile de ancestră legată de vânătorii-culegători indigeni (AHG), fermierii iranieni neolitici și păstorii stepelor eurasiatice. Modelul cu trei surse ancestrale a oferit o potrivire bună pentru peste 90% dintre indivizi. De asemenea, s-a observat o migrație genetică legată de grupurile est-asiatice, estimată să fi avut loc în jurul anului 520 e.n.

Variația genetică este strâns corelată cu geografia, limba vorbită și statutul social, cu un gradient clar nord-sud în proporția de ancestră AHG.

Evenimente de fondator și homoziogozitate

Populațiile indiene prezintă niveluri ridicate de homoziogozitate (medie ∼29 cM), mult peste nivelurile observate în Europa sau Asia de Est. În sudul Indiei, media a fost dublă (∼56 cM), reflectând frecvența mare a consangvinității și a endogamiei. Peste 90% din homoziogozitate se datorează evenimentelor istorice de fondator, nu doar căsătoriilor recente între rude.

Aproximativ jumătate dintre participanți aveau cel puțin un văr de gradul al treilea sau mai apropiat identificat prin împărțirea segmentelor genomice identice prin descendență.

Flux genetic arhaic

Indivizii au în medie 2% din genom provenit de la hominini arhaici, în special Neandertal și Denisovan. Proporția de ancestră Denisovan (0,1%) este similară cu cea a altor populații asiatice, dar mult mai scăzută decât în Oceania. În mod remarcabil, aproximativ 90% din secvențele de origine neandertaliană detectate la nivel global sunt prezente și în India.

S-au identificat regiuni genomice cu frecvențe mari de variante arhaice, mai ales în gene asociate imunității, inclusiv BTNL2 (complexul MHC) și o regiune legată de riscul crescut de forme severe de COVID-19.

Varianta patogenice și riscul de boală

Fiecare individ transportă, în medie, aproximativ 10.000 de variante missense și peste 60 de mutații cu pierdere de funcție. Aproximativ 7% dintre variante sunt înregistrate ca patogenice în baza ClinVar, fiind asociate cu boli rare ereditare (de ex., tulburări hematologice, surditate congenitală, fenilcetonurie).

Un exemplu notabil este varianta L307P din gena BCHE, prezentă la 0,28% dintre participanți, asociată cu risc de paralizie musculară la anestezie și întâlnită mai ales în anumite comunități din Telangana.

Interpretare și implicații

Rezultatele subliniază impactul profund al istoriei demografice asupra diversității genetice și riscului de boală în India. Nivelul ridicat de homoziogozitate și varianta patogenice rare justifică necesitatea unor programe naționale de screening genetic adaptate specificului populațional.

Totodată, regiunile genomice cu frecvențe crescute de variante arhaice oferă perspective asupra rolului selecției naturale și potențialului impact asupra imunității și susceptibilității la infecții.

Concluzii

Acest studiu reprezintă cea mai amplă cartografiere genomică a populațiilor indiene, demonstrând că majoritatea variației genetice provine dintr-o migrație majoră din Africa în urmă cu aproximativ 50.000 de ani, urmată de amestecuri complexe cu populații arhaice și schimbări demografice profunde. În viitor, integrarea acestor date în cercetarea biomedicală poate conduce la descoperirea de noi mecanisme patogenetice și dezvoltarea unor terapii personalizate adaptate diversității genetice unice a subcontinentului indian.