Aceruloplasminemia

Aceruloplasminemia este o boală genetică rară în care cantități mari de fier se acumulează la nivelul creierului și al altor organe interne. Manifestările apar în perioada adultă, agravându-se și ducând treptat la degenerări în principal neurologice.

Incidență/prevalență

Incidența bolii a fost studiată doar în Japonia, stabilindu-se că doar 1 din 2 milioane de persoane este afectată. În general, diagnosticul poate fi pus persoanelor cu vârsta cuprinsă între 20 si 70 de ani, această boală având consecințe grave la vârste înaintate. (1, 2)

Aceruloplasminemia este o boală genetică autozomal recesivă, putând fi transmisă ereditar de la părinte la copil. Manifestările specifice bolii au loc numai dacă individul este homozigot (genele nefuncționale caracteristice bolii sunt prezente pe ambii cromozomi din pereche). În caz contrar, dacă individul este heterozigot, acesta este doar purtător al genei și nu va manifesta boala, dar o poate transmite urmașilor dacă se căsătorește cu o persoană ce prezintă aceeași genă, tot în stare heterozigotă. Afecțiunea poate fi prezentă în mod egal la sexul masculin și feminin.

Astfel, la naștere, nou-născutul poate avea șanse de 25% să manifeste boala, de 50% să fie purtător al bolii, dar să nu prezinte simptome si de 25% să fie clinic sănătos (este asimptomatic și nu este purtător). (2)

Importanța afecțiunii

Aceruloplasminemia este o afecțiune gravă, întrucât pe parcursul timpului aceasta ajunge la un stadiu alarmant în care pacientul prezintă deficiențe motorii ce îi pun viața în pericol. Cu toate acestea, simptomele si severitatea bolii pot varia de la persoană la persoană chiar și în cadrul aceleiași familii. (1, 2, 3)

De asemenea, tulburările legate de aceruloplasminemie pot include atât degenerescența maculară, cât și diabetul mellitus (diabet zaharat) care împreună cu problemele neurologice alcătuiesc cele 3 simptome principale ale acestei boli genetice.

Cauze și factori de risc

Aceruloplasminemia face parte din categoria afecțiunilor ereditare caracterizate de o cantitate semnificativă de fier care se acumulează în principal la nivelul creierului. Din punct de vedere genetic, este o boală autozomal recesivă datorată unei mutații a genei responsabile pentru ceruloplasmină, situată pe brațul lung al cromozomului 3 (3q24-q25). (2)

Ceruloplasmina, o alfa2-globulină, este proteina care transportă fier și aproximativ 70% din cuprul seric total, fiind sintetizată de hepatocite la o rată zilnică de 6 mg/kg corp.

Scăderi ale acestei valori au loc în boala Wilson (degenerescență hepatolenticulară), de asemenea o afecțiune autozomal recesivă, defectul genetic fiind regăsit la nivelul brațului lung al cromozomului 13 (13q). Alte patologii cauzate de scăderea ceruloplasminei sunt sindromul Menkes, rar, care se manifestă prin tulburări neurodegenerative și anomalii ale țesutului conjunctiv, dar și sindromul nefrotic, insuficiența hepatică, malnutriția.

Creșteri ale ceruloplasminei peste limita normală determină apariția cancerului limfatic, cirozei sau poliartritei reumatoide.

Ceruloplasmina este implicată în transportul fierului de la nivelul organelor și țesuturilor și ajută la preluarea acestuia de către transferină care îl va ceda hematiilor pentru a-și realiza funcția de transportor de oxigen. (1)

Studii au arătat că principala localizare a acumulării de fier în cazul aceruloplasminemiei sunt ganglionii bazali de la nivelul emisferelor cerebrale, centre importante implicate în realizarea mișcărilor involuntare și a coordonării. (3)

Principalii factori de risc sunt cei de natură ereditară, astfel prezența genei nefuncționale pe unul sau pe ambii cromozomi din perechea 3 determină o rată relativ crescută de apariție a aceruloplasminemiei.

Semne și simptome

Pacienții cu aceruloplasminemie dezvoltă numeroase probleme locomotorii din care se pot preciza distonia, tremurul, coreea, blefarospasmul. În plus, aceste persoane pot experimenta tulburări ale coordonării (ataxie), dar și probleme de natură psihiatrică ce duc treptat la declin intelectual (demență ce apare în general în jurul vârstei de 40-50 de ani). (1)

Acumularea de fier la pacienții cu aceruloplasminemie se poate regăsi și la nivelul altor organe interne, cum ar fi pancreasul. Cantitatea crescută de fier atacă celulele pancreatice, în special pe cele beta care secretă insulină, un hormon cu acțiune hipoglicemică ce menține constant nivelul de glucoză din sânge. Astfel, insulina se produce în cantități insuficiente ducând la afectarea digestiei glucidelor. Se produce hiperglicemia care este principalul simptom al diabetului zaharat (diabet mellitus), alături de poliurie, glicozurie, polidipsie și polifagie. (1, 3)

Persoanele afectate de aceruloplasminemie pot suferi și modificări la nivelul retinei, caracterizate de mici puncte sau arii opace situate pe marginea stratului intern al globului ocular (atrofierea retinei). Degenerarea retinei nu afectează vederea, dar poate fi observată la un examen oftalmologic. Acest simptom poate fi asociat cu acumularea de fier sau cu consecința apariției diabetului. (1, 3)

Deoarece fierul se acumulează în organe, nivelul său din sânge scade și astfel duce la apariția unei anemii moderate (scăderea numărului de globule roșii). Anemia apare de obicei prima, înainte de a fi descoperite celelalte simptome. Această deficiență se manifestă prin oboseală, slăbiciune, paloare și scurtarea respirației. De obicei, anemia și diabetul sunt simptomele aceruloplasminemiei care își fac apariția la vârsta aproximativă de 20 de ani. (1, 3)

Diagnostic – clinic (examen fizic), paraclinic (teste de laborator, imagistică)

Diagnosticarea aceruloplasminemiei necesită identificarea corectă a simptomelor aferente, evaluarea clinică atentă, descrierea veridică a istoricului probandului și familiei și realizarea unor analize specializate.

În cadrul testelor de laborator, se observă că afecțiunea este caracterizată de un nivel scăzut al ceruloplasminei serice ce tinde către absență, asociat cu unele combinații ale următoarelor: concentrație scăzută de fier seric, concentrație scăzută de cupru seric, concentrație ridicată de feritină serică (proteină plasmatică ce alături de hemosiderină depozitează fierul intracelular), concentrație de fier hepatic aflată în creștere. (2)

Prin intermediul rezonanței magnetice nucleare (RMN), se pot depista acumulările de fier de la nivelul creierului și ficatului. RMN utilizează câmpuri magnetice și unde radio pentru a crea imagini cu secțiuni transversale ale diferitelor organe și țesuturi. (3)

Pe RMN, zonele bogate în fier apar ca niște regiuni de intensitate scăzută, atât la nivelul ficatului, cât și la nivelul creierului (corpii striați, talamus și nucleii dințați). (2)

Cu toate acestea, testul care arată prezența veridică a aceruloplasminemiei este cel genetic în care se poate descoperi dacă există sau nu o mutație la nivelul genei responsabile pentru ceruloplasmină, întrucât afecțiunea în sine este de natură ereditară.

Testarea genetică moleculară se bazează fie pe o combinație de teste orientate asupra genelor, fie pe teste adresate genomului (secvențierea exomului și genomului), în funcție de fenotip. Testele genice presupun cunoașterea genelor implicate, pe când testele genomice nu. Indivizii ce prezintă rezultate distincte în cadrul testelor de observație vor fi examinați cu ajutorul testelor genice, pe când cei la care testarea clinică este atipică sau la care diagnosticul de aceruloplasminemie nu a fost luat în considerare, examinarea se va realiza cu ajutorul testelor genomice. (2)

Alte cercetări clinice au arătat că în urma biopsiei hepatice, acumularea fierului are loc atât la nivelul hepatocitelor, cât și la nivelul celulelor reticulo-endoteliale. De asemenea, se remarcă structura normală a ficatului, fără urme de ciroză, cât și o acumulare normală de cupru, acumularea de fier fiind mai mare la nivel hepatic decât la nivelul țesutului nervos. (2)

Astfel, în cazul unor examene clinice și paraclinice trebuie urmărite următoarele repere:

• depozitele de fier din organism prin măsurarea cu ajutorul metodelor biochimice a concentrației de ceruloplasmină și feritină și prin metode imagistice (RMN);
• verificarea prezenței sau absenței diabetului zaharat prin efectuarea testului de rezistență la glucoză și a determinării concentrației de insulină și HbA1c din sânge;
• examinarea globului ocular prin angiografie fluorescentă pentru a depista eventuale degenerări ale retinei și implicit ale maculei;
• realizarea hematocritului;
• consultația genetică. (2)

Tratament

Tratamentul oferit pacientului bolnav de aceruloplasminemie este gândit în funcție de simptomele dezvoltate de acesta, întrucât ele diferă de la persoană la persoană.

Pentru tratarea acestei afecțiuni, se folosesc în principal chelatori de fier, substanțe care se leagă de excesul de fier din organe și țesuturi, permițând dizolvarea lui în apă și eliminarea pe cale renală, însă nu s-a stabilit dacă acești chelatori îmbunătățesc starea bolnavului. (3)

Desferioxamina este un chelator de fier utilizat în general pentru ameliorarea supraîncărcării cronice cu acest metal, însă poate fi folosită și în cazul aceruloplasminemiei, dacă în sânge este prezentă o concentrație de hemoglobină mai mare de 9g/dl. Tratamentul cu desferioxamină poate duce la scăderea concentrației de feritină serică și a depozitelor de fier din ficat și creier. Se administrează perfuzii intravenoase cu 500 mg desferioxamină dizolvată în 100 ml soluție salină izotonică de două ori pe săptămână, pe o perioadă de 6-10 luni. (2)

Deferasiroxul este un chelator de fier sub formă de comprimate pentru dispersie orală, utilizat în principal pentru a reduce supraîncărcarea cronică de fier la pacienții supuși unor transfuzii de sânge prelungite și repetate în cadrul tratamentului pentru patologii precum talasemia și anemia cronică. Acesta ajută la o îmbunătățire moderată a simptomatologiei pentru pacienții cu aceruloplasminemie care nu răspund la tratamentul cu desferioxamină și plasmă umană proaspăt congelată. Administrarea acestuia poate preveni distrugerea țesuturilor, în special al celui pancreatic și al celui hepatic. (2)

Deferiprona este un alt medicament care chelează fierul, fiind în principal utilizată în tratamentul talasemiei majore. Acest chelator are o greutate moleculară mai mică și mai multe proprietăți lipofile. Nu are un efect major în tratamentul aceruloplasminemiei, însă poate preveni degenerarea retinei și neurodegenerarea. (2)

Plasma umană proaspăt congelată (PPC) conține ceruloplasmină și se administrează intravenos la pacientul cu aceruloplasminemie. Imediat după administrare, nivelul de fier seric crește pentru câteva ore, ca urmare a activității feroxidazice a ceruloplasminei. Depozitele de fier de la nivel hepatic scad mai mult dacă se administrează PPC în combinație cu desferioxamină, decât dacă se administrează doar PPC. Dacă tratamentul se menține pe o perioadă bine determinată de timp, acest lucru poate duce la o scădere a depozitelor de fier din creier și deci la o ameliorare a tulburărilor neurologice. (2, 3)

Tot în cazul tratamentului pentru aceruloplasminemie se mai pot administra și antioxidanți cum ar fi vitamina E alături de chelatorii de fier sau Zinc pe cale orală pentru a ajuta la prevenirea degradării țesuturilor hepatic și pancreatic. (2, 3)

Celelalte simptome, diabetul, anemia, degenerarea retinei, se tratează individual, ca afecțiuni separate, ele fiind doar consecințele aceruloplasminemiei.

Recomandări pentru pacienți (dietă, atenționări, semne de alarmă)

Primele manifestări arată că la indivizii afectați, concentrația de Zinc este scăzută în creier și alte organe interne, având o distribuire opusă față de cea de fier, astfel că unde nu sunt depozitele de fier, sunt cele de zinc și viceversa. (2)

Acumularea unor cantități foarte mari de fier la nivel țesuturilor parenchimatoase cum ar fi cel hepatic, pancreatic, miocardic, tiroidian poate duce la apariția unor afecțiuni grave precum diabet zaharat, insuficiență cardiacă și hipotiroidism. (2)

Există mai multe metode de prevenție care ar trebui urmate în cazul indivizilor afectați pentru a evita orice risc de apariție a complicațiilor: test de rezistență la glucoză efectuat anual, începând cu vârsta de 15 ani pentru a depista și monitoriza eventualele simptome asociate diabetului mellitus; evaluarea cardiacă ce ar trebui realizată măcar o dată pe an în stadiul incipient al bolii; evaluarea funcțiilor tiroidiene și hepatice, alături de hemogramă care, de asemenea, trebuie efectuate anual începând din momentul diagnosticării. (2)

Suplimentele pe bază de fier sunt contraindicate persoanelor diagnosticate cu aceruloplasminemie, întrucât prin administrarea lor, va fi stimulată acumularea în depozite. (2)

Cu toate acestea, consultația genetică rămâne cea mai sigură variantă de depistare a acestei boli, întrucât se poate aprecia cu o mai mare precizie riscul de a manifesta simptome specifice. Studiile efectuate prin acest procedeu au precizat faptul că persoanele heterozigote (purtătoare) sunt asimptomatice, motiv care întărește caracterul autozomal recesiv al aceruloplasminemiei, însă există și anumite suspiciuni privind această lipsă de simptomatologie la pacienții la care gena anormală nu se manifestă.