Activarea stresului celular în sistemul imunitar explică neuropatia periferică indusă de chimioterapie

Un studiu realizat la Weill Cornell Medicine și Wake Forest University School of Medicine și publicat în Science Translational Medicine la data de 29 octombrie 2025 a analizat legătura dintre stresul celular din celulele imune și dezvoltarea neuropatiei periferice la pacienții tratați cu chimioterapie pe bază de taxani.
Neuropatia periferică indusă de chimioterapie reprezintă una dintre cele mai frecvente și invalidante reacții adverse ale tratamentelor oncologice. Până la jumătate dintre pacienții care primesc paclitaxel dezvoltă simptome precum durere, pierderea sensibilității, parestezii și sensibilitate la frig. Aceste manifestări afectează calitatea vieții și pot determina întreruperea prematură a tratamentului oncologic, reducând eficacitatea terapeutică. Deși mecanismele neuroinflamatorii au fost intens investigate, originea exactă a semnalelor care inițiază deteriorarea nervoasă a rămas neclară.

Despre studiu

Autorii au utilizat modele animale validate pentru neuropatia indusă de paclitaxel, analizând în detaliu modul în care celulele imune percep și răspund la chimioterapie. Studiul a combinat:

• modele murine de neuropatie periferică;
• analize moleculare asupra căilor de stres celular (IRE1α–XBP1);
• tehnici genetice de inhibare selectivă a senzorilor de stres în celulele imune;
• utilizarea unui inhibitor farmacologic de IRE1α aflat deja în studii clinice;
• o analiză pilot pe pacienți cu cancere ginecologice tratați cu paclitaxel.

Scopul a fost identificarea mecanismelor prin care paclitaxelul modifică comportamentul celulelor din sistemul imunitar și determinarea unor biomarkeri care ar putea prezice riscul de neuropatie.

Rezultate

Paclitaxelul declanșează stres oxidativ și activează un senzor molecular în celulele imune

Paclitaxelul a stimulat celulele imune să producă niveluri ridicate de specii reactive de oxigen, generând un stres celular intens. Acest stres a activat senzorul endoplasmatic IRE1α, care are rolul de a detecta dereglările din homeostazia celulară. Activarea IRE1α a transformat macrofagele într-un fenotip puternic inflamator, caracterizat prin producerea unor mediatori precum:

• factor de necroză tumorală alfa,
• interleukina 1 beta,
• prostaglandina E2,
• interleukinele 6 și 5,
• factori stimulatori ai coloniilor granulocitare și monocitare,
• chemokine atragătoare de neutrofile și monocite.

Aceste celule imune hiperactivate au migrat către ganglionii rădăcinilor dorsale, locul unde se află neuronii senzitivi, inducând inflamație locală, iritație neuronală și pierdere de fibre nervoase – principalele caracteristici ale neuropatiei periferice induse de chimioterapie.

Inhibarea IRE1α protejează împotriva neuropatiei

Blocarea IRE1α, fie prin tehnici genetice, fie printr-un inhibitor farmacologic selectiv aflat deja în studii clinice pentru tumori solide, a redus semnificativ comportamentele de durere la șoareci și a prevenit deteriorarea nervoasă. Șoarecii care au primit inhibitorul în paralel cu paclitaxelul au prezentat:

• sensibilitate redusă la stimuli dureroși,
• mai puține simptome de sensibilitate la frig,
• integritate nervoasă mai bună în ganglionii rădăcinilor dorsale.

Aceste rezultate sugerează că un tratament concomitent cu un inhibitor de IRE1α ar putea reduce semnificativ riscul de neuropatie, permițând pacienților să continue chimioterapia fără întreruperi.

Identificarea unui potențial biomarker de risc la oameni

Într-un mic studiu pilot, cercetătorii au analizat sângele femeilor tratate cu paclitaxel pentru cancere ginecologice. Pacienții la care s-a dezvoltat ulterior neuropatie severă prezentau niveluri crescute de activare a căii IRE1α–XBP1 în celulele imune circulante, chiar înainte de apariția simptomelor.

Acest lucru arată că activarea exagerată a acestei căi de stres celular poate fi un indicator timpuriu al riscului de neuropatie și ar putea fi utilizată în viitor pentru:

• stratificarea pacienților cu risc crescut,
• inițierea timpurie a unor măsuri preventive,
• monitorizarea evoluției pe durata tratamentului.

Implicații terapeutice și direcții viitoare

Studiul arată că neuropatia indusă de chimioterapie nu este doar o consecință a leziunilor neuronale directe, ci rezultatul unui proces inflamator orchestrat de celulele imune aflate în stare de stres. Acest model schimbă fundamental perspectiva asupra mecanismelor durerii induse de chimioterapie.

Inhibitorii de IRE1α, deja investigați în oncologie pentru efectele lor asupra tumorilor, ar putea oferi un dublu beneficiu:

• prevenirea rezistenței tumorale la tratament,
• protecție neuroasă împotriva efectelor adverse ale taxanilor.

Astfel, țintirea acestei căi reprezintă o strategie promițătoare pentru îmbunătățirea calității vieții pacienților și creșterea șanselor ca aceștia să finalizeze tratamentul oncologic.

Concluzii

Rezultatele studiului demonstrează că stresul celular în celulele imune, și nu în neuroni, joacă un rol central în declanșarea neuropatiei periferice induse de paclitaxel. Activarea exagerată a senzorului molecular IRE1α generează un mediu inflamator care afectează nervii periferici. Blocarea farmacologică a acestui mecanism poate reduce durerea și deteriorarea nervoasă, iar identificarea activării IRE1α în sângele pacienților ar putea deveni un biomarker predictiv al riscului de neuropatie.