Alegerea gonadotropinei ghidată genetic îmbunătățește semnificativ șansele de sarcină și naștere în fertilizarea in vitro

Odată cu extinderea globală a accesului la tehnici de reproducere asistată și cu tendința de amânare a parentalității, fertilizarea in vitro (FIV) devine o soluție tot mai frecvent utilizată. Se estimează că, anual, peste 500.000 de copii se nasc în urma FIV. Însă, în ciuda progreselor, rata de succes per ciclu rămâne suboptimă, iar alegerea protocolului de stimulare ovariană continuă să fie făcută empiric. Un aspect puțin explorat până recent este utilizarea genotipării receptorului FSH (FSHR N680S) pentru a ghida alegerea hormonului utilizat în stimularea ovariană.
Stimularea ovariană reprezintă prima etapă esențială în FIV, iar aceasta se face cu gonadotropina foliculostimulantă (FSH). Clinicienii pot alege între două tipuri majore de FSH: recombinantă (rFSH) și urină derivată (uFSH). Totuși, efectul acestor preparate poate fi influențat de variațiile genetice ale receptorului FSH, în special polimorfismul FSHR N680S, unde alelele posibile sunt NN, NS sau SS. Studiile anterioare au sugerat că femeile purtătoare ale alelei S (NS/SS) pot răspunde diferit la rFSH față de uFSH, dar datele clinice comparative au fost limitate.

Despre studiu

Design și participanți

Studiul publicat în Frontiers in Endocrinology s-a desfășurat între 2016 și 2021 în Suedia și a inclus 475 de femei genotipate pentru FSHR N680S și 991 femei negenotipate care au servit drept grup de control. Toate participantele au fost supuse primului ciclu de stimulare ovariană pentru FIV sau ICSI, neavând patologii severe asociate (ex. SOP, endometrioză) și îndeplineau criterii stricte de includere (vârstă <40 ani, hormon anti-Müllerian ≥5 pmol/L, FSH ≤12 IU/L, IMC <30 kg/m², cicluri ovulatorii regulate).

Participantele genotipate au fost împărțite randomizat pentru a primi fie uFSH, fie rFSH. Ulterior, în baza răspunsului clinic și a testelor funcționale in vitro, s-a format o sub-cohortă de 221 femei care au primit tratamentul hormonal optim, conform genotipului FSHR:

•  femeile cu alela S (NS/SS) au primit uFSH;
•  femeile NN au primit rFSH.

Obiectivul principal

Compararea ratelor cumulative de sarcină și naștere între:

•  cohorta genotipată și tratată optim;
•  grupul de control negenotipat, în care alegerea gonadotropinei a urmat rutina clinică standard.

Rezultate

Răspuns ovarian și genotip

La femeile cu genotip NN, tratamentul cu rFSH a dus la un număr mediu cu 33% mai mare de ovocite recoltate comparativ cu uFSH. La purtătoarele alelei S, tratamentul cu uFSH a crescut rata de sarcină cumulativă la 53% față de 43% pentru rFSH (p=0.048). Activitatea receptorului FSH analizată in vitro a arătat un răspuns semnificativ mai mare la uFSH decât la rFSH în cazul receptorului cu varianta S680.

Rezultatele clinice principale

Comparativ cu femeile negenotipate:

•  Rata cumulativă de sarcină în grupul genotipat și tratat optim a fost de 51% vs. 40% (OR ajustat 1.40, p=0.003).
•  Rata de nașteri în primul ciclu a fost de 40% vs. 29% (OR ajustat 1.55, p<0.001).
•  Rata de avort a fost mai mică în grupul genotipat (7% vs. 10%), iar incidența OHSS sever a fost redusă (0,6%).

Interpretare

Acest studiu este primul care demonstrează la scară largă că alegerea gonadotropinei în funcție de genotipul FSHR N680S poate crește semnificativ rata de succes în FIV. Prin aplicarea unui model de medicină personalizată, rata de naștere a crescut relativ cu 38% în comparație cu tratamentul standard. Aceste rezultate sunt:

•  susținute de analize clinice și moleculare;
•  independente de vârsta pacientei, indicele de masă corporală sau metoda de fertilizare (IVF/ICSI);
•  relevante din punct de vedere economic (reducere estimativă a costului per naștere de la 41.000 USD la 31.000 USD).

Mecanisme potențiale

•  Eficiența uFSH la purtătoarele S poate fi explicată prin izoformele sale mai acide și durata mai lungă de acțiune.
•  Efectul LH rezidual din uFSH ar putea beneficia anumite subgrupuri.
•  Sensibilitatea crescută la rFSH a variantei NN a fost confirmată anterior și în studiile pe celule granulosa.

Limitări

•  Studiul nu a inclus femei cu SOP, endometrioză sau răspuns ovarian slab documentat.
•  Nu s-au analizat alte variante de FSH recombinat (ex. delta).
•  Rezultatele trebuie validate în alte grupuri etnice – frecvența alelei S variază semnificativ între populații.

Concluzii

Acest studiu aduce dovezi convingătoare că genotiparea FSHR N680S înainte de stimularea ovariană poate îmbunătăți semnificativ șansa de sarcină și naștere la pacientele supuse FIV. Recomandările rezultate sunt:

•  uFSH pentru femeile purtătoare ale alelei S (NS sau SS);
•  rFSH pentru femeile cu genotip NN.

Această abordare personalizată promite nu doar rezultate mai bune, ci și o eficiență mai mare a tratamentelor, reducând necesitatea ciclurilor repetate. În viitor, validarea în populații mai diverse și extinderea la alte categorii de pacientele infertile ar putea transforma această strategie într-un standard de practică în reproducerea asistată.