Boala renala cronica - afectarea osoasa si a metabolismului mineral

Rinichiul este un organ cu rol central in homeostazia osoasa si a metabolismului mineral intrucat regleaza concentratia de calciu, fosfor, parathormon (PTH), factorul de crestere a fibroblastelor (FGF-23) si calcitriol (1,25 dihidroxi D3).

In boala renala cronica apar dezechilibre de metabolism mineral cu consecinte asupra proceselor de crestere si remodelare osoasa. Afectarea metabolismului mineral si osos intra in tabloul unei afectari sistemice care include: anomalii ale calciului, fosforului, PTH, vitaminei D, de structura osoasa, de crestere, calcificari vasculare si de tesuturi moi. Suferinta osoasa determina o afectiune cunoscuta sub numele de osteodistrofie renala care are consecinte nefaste precum fracturi, deformari osoase, crestere incetinita.

Patogeneza

Alterarea metabolismului mineral

Calciul si Fosforul
1,25 dihidroxi D3 este forma activa a vitaminei D3 implicata in mentinerea unei calcemii (calciul din sange) normale prin stimularea absortiei intestinale. Rinichiul este organul care produce, prin hidroxilarea 25 (OH) vitamina D, 1, 25 dihidroxi D3 cu ajutorul unei α-hidroxilaze. Astfel, in insuficienta renala concentratia de calcitriol si absortia intestinala a calciului scad avand drept consecinta scaderea calcemiei. In conditiile unei calcemii scazute se secreta o cantitate crescuta de PTH (hormonul produs de glandele paratiroide cu rol in mentinerea unei calcemii normale) care favorizeaza eliberarea de calciu si fosfor din os cu normalizarea calcemiei.
Nivelul de fosfat se mentine la un nivel normal pana cand afectarea renala este marcata cu o rata a filtrarii glomerulare de 25-30%. Cand afectarea renala este severa (stadiul 4 de boala renala cronica) se produce hiperfosfatemie care determina hiperparatiroidism secundar.

FGF-23 (factorul de crestere a fibroblastelor)
Nivelul plasmatic crescut de FGF-23 determina pierderea fosfatului in urina si suprimarea productiei de 1,25 (OH) 2D3. aceasta proteina este sintetizata de os si actioneaza in mai multe tesuturi alaturi de cofactorul Klotho. Nivelul plasmatic de FGF-23 este reglat de aportul de fosfor, iar odata cu progresia bolii renala, ii creste nivelul plasmatic, fiind foarte crescut la pacientii cu boala renala severa.
La pacientii cu functie renala normala FGF-23 suprima activitatea α1-hidroxilazei iar la pacientii cu boala renala cronica concentratia de 1,25 (OH) 2 D3 scade pe masura ce FGF-23 creste. S-a demonstrat ca nivelul crescut de FGF-23 supima eliberarea de PTH.

Vitamina D
La pacientii cu afectare renala nivelul de vitamina D diminua din stadiul precoce al bolii.
Concentratia de 1,25 (OH) 2D3 scade cu diminuarea activitatii α1-hidroxilazei. In boala renala in sevara retentia de fosfat si nivelul crescut de fosfor inhiba α1-hidroxilaza.
Nivelul scazut de 1,25 (OH) 2 D3 are numeroase implicatii. La nivel intestinal este redusa absortia de calciu. 1, 25 (OH) 2D3 inhiba sinteza de PTH. Studii pe animale au aratat ca 1,25 (OH) 2D3 are rol in cresterea osoasa. 1,25 (OH) 2D3 este implicata in reglarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron; deficitul de α1-hidroxilaza determina hipertrofie cardiaca si inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei. Astfel este sustinut rolul terapiei cu vitamina D la pacientii cu afectare cardiaca.
Vitamina D este sintetizata in piele sau preluata din alimentatie (in special din peste). pe masura ce nivelul de vitamina D scade sub 32ng/ml, creste PTH care induce resorbtie osoasa scazand densitatea osului si astfel fiind favorizate fracturile. Nivelul de vitamina D cuprins intre 15 si 30 ng/ml reprezinta insuficienta de vitamina D, nivele intre 5 si 15 ng/ml caracterizeaza deficitul de vitamina D iar nivele mai mici de 5 ng/ml reprezinta deficitul sever de vitamina D.

PTH
In boala renala cronica nivelul de PTH creste determinand hiperparatiroidie secundara. Stimulul pentru eliberarea de PTH este calciul. 1,25 (OH) 2D3 suprima sinteza de PTH.
Retentia de fosfor si hiperfosfatemia sunt implicate in patogeneza hiperparatiroidiei secundare. Restrictia de fosfat din dieta determina reducerea concentratiei serice de PTH la pacientii cu insuficienta renala moderata.

Afectarea osoasa

Pentru evaluarea statusului osos se considera necesara realizarea unei biopsii osoase la toti pacientii cu boala renala cronica care au fracturi pe os patologic (demineralizat) sau hipercalcemie persistenta. Se realizeaza biopsie din creasta osului iliac. La examenul histo-patologic sunt urmariti trei parametrii: turnoverul osos, gradul de mineralizare si volumul osos.

In osteodistrofia renala nivelul crescut de PTH determina atat activarea osteoblastelor (celule osoase care sintetizeaza matricea osoasa) cat si osteoclastelor (celule osoase cu rol in remodelare) crescand turnoverul osos. Osteoclastele in numar mare produc resorbtie osoasa crescand riscul de fractura. Leziunea se numeste osteita fibrozanta.

Mineralizarea se face defectuos. Cand este asociata cu turnover scazut sau normal determina osteomalacie.

PTH crescut determina cresterea volumului osos. In boala renala cronica copiii au volum osos normal sau crescut.

Examenul clinic

Copiii cu osteodistrofie renala se prezinta cu simptome si semne nespecifice. Acestia au tendinta de a evita activitatea fizica ceea ce duce la intarzierea diagnosticului. Examenul radiologic nu apreciaza gradul afectarii osoase.

Este indicat un examen clinic riguros al pacientilor cu osteodistrofie renala pentru evaluarea staturii (mica la copii), deformarilor scheletale.

Dupa cum am amintit, copiii cu boala renala cronica au intarziere de crestere din cauza afectarii osoase, acidozei metabolice, deficitul de proteine.

Acidoza altereaza procesul de crestere prin inhibarea secretiei hormonului de crestere (GH), a factorului de crestere insulin-like (IGF-1). La pacientii dializati, carora li se corecteaza acidoza se imbunatateste mineralizarea osoasa. Deficitul de calcitriolul este si el raspunzator de retardul de crestere. Hiperparatiroidismul secundar este alt factor implicat in intarzierea cresterii prin procesul de demineralizare osoasa.

Durerea osoasa in stadiul precoce al osteodistrofiei este nespecifica. Localizarile cele mai frecvente sunt la nivel dorsal inferior, sold, genunchi, glezna. Se accentueaza cu schimbarea pozitiei. Exista tendinta la schiopatat si risc crescut de fractura.

La prescolari epifizele femurale distala si proximala sunt afectate, iar la copiii mari sunt afectate epifiza femurala proximala si epifizale radiala si ulnara. Pot prezenta alunecari ale epifizelor, limitarea miscarilor. Cand femurul proximal este afectat se poate ajunge la inlocuire completa a articulatiei.

La copiii mai mici de 10 ani apar deformari osoase. Copiii mai mici de 4 ani prezinta anomalii scheletale similare celor din rahitism: matanii costale, largirea metafizelor (cotului si genunchiului), craniotabes (craniu alungit), bose frontale. Preadolescentii cu boala renala cronica indelungata prezinta epifize alunecate, genu valgum, deformari ale cotului si femurului. Se pot produce fracturi pe os patologic la traumatisme minore, necroza avasculara de cap femural, din cauza osteoporozei si deformarilor osoase.

Copiii cu boala renaloa cronica prezinta slabiciune musculara. Diagnosticul este clinic; studiul electromiografic este nespecific, creatin fosfokinaza este normala. Pacientii acuza dureri nespecifice, ca ulterior sa-si limiteze capacitatea de efort. Mecanismul acestei miopatii nu este bine cunoscut. Factorii implicati sunt hiperparatiroidismul, deficitul de fosfat, deficitul de vitamina D. Nu exista tratament specific. Dupa administrarea de vitamina D functia musculara se amelioreaza semnificativ.

La pacientul cu boala renala cronica se dezvolta calcificari extrascheletale (viscerale, periarticulare, vasculare). La 10% din pacientii dializati, calciul si fosforul se depun la nivelul conjunctivei determinand inflamatie fenomen cunoscut drept sindromul „ochiului rosu”. Calcificarile pulmonare conduc spre boala pulmonara restrictiva. Optiunea ideala de tratament o reprezinta transplantul renal si paratiroidectomia. Artrita calcifianta este caracterizata de episoade de inflamatie acuta la nivelul articulatiilor mici cu eritem si temperatura crescuta periarticular.

Rata de mortalitate la copiii si adultii cu boala renala cronica este crescuta comparativ cu populatia genarala. Cauza principala o constituie boala cardiovasculara care este generata de numerosi factori: hiperlipidemia, hipertensiunea, statusul inflamator, alterarea metabolismului mineral. Spre deosebire de calcificarile aterosclerotice care se dezvolta in intima vaselor, calcificarile din boala renala se realizeaza la nivelul mediei; astfel acestea din urma nu prezinta risc de rupere si antrenare in torentul sangvin dar determina rigiditate a vaselor crescand riscul de insuficienta cardiaca congestiva.

Investigatii de laborator si imagistice

Nivelul seric al calciului se mentine la valori normale pana in stadiul 4-5 de boala renala cand nivelul scade. Hipocalcemia se remite dupa administrarea de calciu cu liganzi pentru fosfat, vitamina D, dupa inceperea dializei. Hipercalcemia recurenta sau persistenta nu este uzuala, aparand secundar hiperparatiroidiei, folosirea indelungata de doze mari de vitamina D, imobilizarii prelungite, calciu in cantitate crescuta continand agenti care leaga fosfatul.

Fosforul se mentine la valori normale in boala renala cronica in stadiu precoce. Cand rata filtrarii glomerulare scade sub 30 ml/min/m2 (stadiul 4), apare hiperfosfatemie. Nivelul seric al fosforului trebuie mentinut la valori normale pentru a preveni hiperparatiroidia, calcificarile vasculare.

Fosfataza alcalina este un marker biochimic al activitatii osteoblastice. La pacientii cu boala osoasa cronica fosfataza alcalina este scazuta, valorile corespunzand gradului de evolutie al osteitei fibrozante.

Parathormonul (PTH) se dozeaza pentru evaluarea osteodistrofiei. Nivelul de PTH creste la pacientii cu boala renala cronica moderata sau sevara. Dozarea de PTH se realizeaza si pentru controlul raspunsului la terapia cu vitamina D.

Radiografia osoasa
Modificarile sunt similare cu cele din rahitism. Apare resorptie osoasa la extremitatile distale ale claviculelor, ischiatice, articulatiilor sacro-iliace, articulatiilor metafizo-diafizare ale oaselor lungi. La nivelul craniului apar zone de scleroza. Radiografia mainilor evidentiaza largirea metafizelor. Leziunile de osteomalacie sunt mai putin evidente; densitatea osoasa este scazuta.

Scintigrafia osoasa se foloseste tehnetiu 99 si se evalueaza severitatea afectarii osoase. Se face diferenta intre leziunea cu turnover crescut (osteita fibrozanta) si cea cu turnover scazut (osteomalacia) . Preluarea substantei este difuza si simetrica la pacientii cu hiparatiroidie secundara severa si mai redusa la cei cu osteomalacie. Totodata pot fi evidentiate calcificarile de la nivelul organelor, inclusiv din cord si plamani.

Biopsia osoasa se realizeaza din creasta osului iliac. Este o procedura sigura si bine tolerata. Aduce informatii histologice si despre evolutia osului si mineralizare. Nu se realizeaza de rutina; trebuie lata in considerare cand pacientii cu boala renala cronica se prezinta pentru fracturi la traume mici (pe os patologic), hipercalcemie persistenta.

Tratamentul

Dieta copiilor cu boala renala cronica

Copiilor trebuie sa li se asigure necesarul de proteine si calorii pentru crestere. Fosforul se gaseste in multe alimente, in special, in carne si lapte. Se recomanda restrictie de fosfor cand nivelul seric creste, nu mai mult de 600-1.200 mg/zi. La pacientii dializati este recomandata restrictia alimentara de fosfor, iar indepartarea fosforului prin hemodializa si dializa peritoneala este inadecvata intrucat nu mentine nivelele necesare. Cu toate acestea s-a aratat ca hemodializa nocturna realizata 6-7 nopti pe saptamana timp de 8-10 ore pe noapte indeparteaza de doua ori mai mult fosfat decat hemodializa clasica permitand acestor pacienti sa nu foloseasca chelatori de fosfat si totodata pot primi o dieta mai bogata in proteine si fosfat. Calcitriolul favorizeaza absortia intestinala a fosforului ceea ce face ca terapia cu vitamina D sa complice managementul hiperfosfatemiei si sa fie necesare doze mai mari de chelatori.

Pe de alta parte, la fiecare trei luni trebuie masurat nivelul seric al fosforului intrucat dieta bazata pe restrictie de fosfor in asociere cu chelatorii de fosfor determina hipofosfatemie care e responsabila de afectare osoasa intrucat induce osteomalacie, miopatie proximala, rabdomioliza insuficienta cardiaca congestiva. Pentru a preveni osteoporoza si fracturile se recomanda o dieta bazata pe produse cu cantitati importante de calciu: lapte, produse lactate, suc de portocale, cereale fortificate cu calciu. Totodata exercitiul fizic este recomandat pentru dezvoltarea musculaturii in vederea sustinerii sistemului osos. Pentru a preveni calcificarile cardiovasculare calciul din dieta si calciul care contine chelatori de fosfor nu trebuie sa depaseasca 2.500 mg/zi la copiii in stadiile 3-5 de boala renala cronica. S-au dezvoltat noi terapii cu chelatori fara calciu (sevelamer hidroclorid) pentru a controla hipercalcemia.

Chelatorii de fosfat

Sunt folositi la pacientii cu hiperfosfatemie persistenta in dieta bazata pe restrictie de fosfor. Acesti chelatori scad absortia fosforului la nivel intestinal. Initial in managementul hiperfoafatemiei sunt folositi chelatorii care contin calciu. Cel mai folosit este carbonatul de calciu. Acesta este eficient in reducerea nivelului seric de fosfor si a nivelului de PTH la adultii cu hiperparatiroidism secundar. Principala complicatie asociata terapiei de lunga durata cu chelatori de fosfat care contin calciu este hipercalcemia (care determina calcificari vasculare si de tesuturi moi). Pentru a scadea calcemia sunt recomandate doze mai mici de vitamina D si chelatori cu calciu.

Vitamina D

Copiilor cu boala renala cronica li se administreaza vitamina D. Terapia cu vitamina D inhiba eliberarea PTH prin doua mecanisme: direct inhiba trancrierea genei pre-pro-PTH, iar indirect prin cresterea absortiei calciului si cresterea nivelului seric de calciu. Se administreaza colecalciferol si ergocalciferol.

Efectele nefavorabile ale terapiei cu vitamina D sunt hipercalcemia si hiperfosfatemia. S-au introdus noi terapii cu steroli de vitamina D care au activitate calcemica redusa: paricalcitol, ercalciferol, maxacalcitol.

Pe langa efectele benefice pe care le are vitamina D asupra oaselor se numara si efectele benefice pe celulele musculare netede arteriale, celulele insulare pancreatice, macrofage, limfocite B si T, hepatocite, keratinocite, celulele alveolare, celulele parenchimatoase renale. Aceste efecte sunt datorate rolului imunoregulator al vitaminei D. Calcitriolul este responsabil de mentinerea integritatii celulare si de prevenirea proceselor neoplazice.

Totodata trebuie amintite efectele protectoare renale si cardiace ale vitaminei D. Astfel proteinuria este mai redusa, procesul de fibroza este redus, hipertrofia podocitelor este dimunuata.

Medicamente calcimimetice

Ginacalcet un activator alosteric al receptorului de calciu se foloseste pentru tratamentul hiperparatiroidismului. Reduce nivelul seric de PTH impiedicand astfel hiperplazia celulelor paratiroide. Aceste substante pot avea rol si in diminuarea procesului de calcificare vasculara dar studii suplimentare sunt necesare.

Terapia hormonala de crestere

La copiii cu deficit de crestere este indicata terapia hormonala pentru crestere. Se administraeaza hormonul de crestere recombinat (rhGH).

Paratiroidectomia

Hiperparatiroidia secundara induce hiperplazie a paratiroidelor. In cazul unei glande nodulare hiperplastice se produce rezistenta la calcitriol. Paratiroidectomia se realizeaza cand terapia cu vitamina D nu mai corecteaza hiperparatiroidismul.

Indicatiile de paratiroidectomie sunt: hipercalcemie persistenta sau recurenta, calcificari extrascheletale progresive, durerea osoasa, fracturi repetate, calcifilaxia.