Cercetătorii descoperă o acumulare de proteine amiloide în măduva osoasă a șoarecilor îmbătrâniți

Un studiu publicat în Nature Aging și realizat de cercetători de la Facultatea de Medicină a Universității Johns Hopkins a evidențiat pentru prima dată o conexiune directă între senescența adipocitelor din măduva osoasă și formarea de depozite amiloide în os, în contextul bolii Alzheimer.
Boala Alzheimer, principala formă de demență, este caracterizată de acumularea de peptide β-amiloide insolubile (Aβ) în creier. Totuși, date recente indică faptul că amiloidoza poate afecta și alte organe, inclusiv inima, rinichii și tractul gastrointestinal. Până în prezent, formarea de depozite amiloide la nivel osos nu fusese studiată sistematic, deși pacienții cu Alzheimer prezintă adesea osteoporoză precoce și densitate minerală osoasă redusă.

Despre studiu

Model experimental

S-au folosit două modele murine transgenice pentru boala Alzheimer: APPswe/PS1dE9 și 5xFAD. Ambele au prezentat un fenotip de masă osoasă scăzută la vârste tinere (9-13 luni), similar cu osteoporoza senilă.

• Scăderi semnificative ale BV/TV, Tb.Th și Tb.N
• Creșteri ale separării trabeculare și ale masei adipoase medulare (AV/TV)

Depozite amiloide în măduva osoasă

Studiul a arătat acumularea de peptide Aβ (1–40 și 1–42) în măduva osoasă a șoarecilor cu Alzheimer, confirmată prin ELISA, dot-blot și colorări cu Thioflavin S și Congo Red.

Depozitele au fost localizate predominant în jurul adipocitelor medulare (BMAds), având o morfologie inelară distinctivă. Acest fenomen a fost replicat și la șoareci îmbătrâni natural (22–24 luni), sugerând un proces comun între îmbătrânire și Alzheimer.

Senescența adipocitelor medulare

BMAds au prezentat semne de senescență:

• Expresie crescută a p16INK4a, p19ARF, p21CIP1
• Prezență de γH2AX (marker de leziuni ADN)
• Colocalizare cu markerul de senescență SA-βGal

Un element-cheie a fost identificarea rolului factorului de transcripție CEBPα, care activează specific expresia p19ARF (dar nu și p16INK4a), conducând la un program de senescență distinct în BMAds.

Rolul SAP/PTX2

Proteomica secretomului BMAds a identificat SAP/PTX2 (serum amyloid P component) drept cel mai exprimat factor SASP. SAP/PTX2:

• Stabilizează fibrilele Aβ și promovează agregarea acestora
• Este secretat în cantități mari de BMAds senescente, dar nu de osteoblaști
• Induce pierdere osoasă prin:
• Stimularea osteoclastogenezei
• Inhibarea diferențierii osteoblastice

Experimente funcționale

• Transplantul de BMAds senescente din șoareci AD sau bătrâni la șoareci tineri a indus pierdere osoasă semnificativă
• Tratamentul cu agenți senolitici (Dasatinib + Quercetin) sau cu JAKi a redus expresia SAP și a prevenit amiloidoza osoasă
• CPHPC (miridesap), un agent depletiv de SAP, a eliminat depozitele amiloide și a restaurat fenotipul osos

Rezultate

Principalul rezultat: Adipocitele medulare senescente sunt sursa dominantă de SAP/PTX2 care promovează amiloidoza osoasă în Alzheimer și în procesul de îmbătrânire.

Administrarea de CPHPC timp de 6 săptămâni la șoareci bătrâni:

• A redus SAP cu 95% în măduva osoasă și cu 58% în ser
• A eliminat depozitele ThioS+ și H31L21+
• A crescut numărul osteoblastelor și a redus activitatea osteoclastelor
• A îmbunătățit semnificativ densitatea osoasă trabeculară și corticală

Concluzii

Acest studiu oferă dovezi solide că senescența adipocitelor medulare și secreția locală de SAP/PTX2 sunt factori centrali în declanșarea și menținerea amiloidozei osoase în Alzheimer și în îmbătrânire.

Implicațiile clinice sunt semnificative, sugerând că terapiile țintite împotriva SAP sau eliminarea celulelor senescente pot reprezenta strategii promițătoare pentru prevenirea pierderii osoase la vârstnici și la pacienții cu boala Alzheimer.