Colangiocarcinomul

Colangiocarcinomul sau cancerul ductului biliar este o tumora maligna cu crestere lenta. Reprezinta a doua tumora primar hepatica dupa hepatom. Cauzele declansarii procesului malign sunt neclare inca. Studiile epidemiologice au aratat implicarea unor bacterii inductoare - carcinogene in patogenia colangiocarcinomului. Caculii biliari ductali apar doar la 20-50% dintre pacienti, totusi asocierea litiazei biliare ductale cu colangiocarcinomul este mai putin marcanta decit cea cu cancerul de vezicula biliara.

Cauza cea mai frecventa a obstuctiei biliare maligne este adenocarcinomul. Carcinomul de vezicula biliara este de trei ori mai frecvent decit cel de duct biliar.

Colangiocarcinomul este asociat cu infectia cu Clonorchis sinensis, cauza cea mai intilnita in toata lumea.

Tumorile intrahepatice pot determina durere abdominala, palparea unei mase, scadere in greutate si icter. Durerea abdominala este cel mai frecvent simptom, se regaseste in 47% din pacienti, in timp ce icterul nedureros doar la 12%. Icterul obstructiv apare in 90% din colangiocarcinoame si evolueaza progresiv cu prurit si anorexie. Durata simptomatologiei este de obicei scurta, citeva luni. Unii apacienti pot prezenta colangita sau colecistita.

Tehnicile interventionale terapeutice in tractul biliar pot fi efectuate percutan sau endoscopic.
Tratamentul preferat pentru obstructia biliara determinata de o leziune distala a ductului biliar cistic este drenajul biliar endoscopic.
In ciuda terapiei anticancer agresive si a tehnicilor interventionale, rata medie de supravietuire este mica. Majoritatea pacientilor, 90% nu sunt indicati pentru rezectie curativa. Rata de supravietuire este de 6 luni.

Sub 20% din tumori sunt rezecabile. Tumorile distale periampulare extrahepatice sunt rezecabile cu rate de supravietuire la 5 ani de 39%. Rata de supravietuire la pacientii cu tumori proximale rezecate este de 5-15%.

Patogenie

Precum majoritatea tumorilor sistemului digestiv, tumorile primare biliare sunt carcinoame. Exista citeva tipuri histologice, printre care cel mai intilnit este adenocarcinomul, carcinomul papilar si carcinomul mucinos. Gradul histologic variaza de la bine diferentiat pina la nediferentiat. Cu exceptia chistadenocarcinomului, tumorile sunt alcatuite din aglomerari de celule, inconjurate citeodata de stroma desmplastica. Stroma desmoplastica reprezinta formarea de tesut fibros in jurul celulelor tumorale, ca raspuns al organismului la invazia tumorala. Aceasta caracteristica este mai intilnita la pacientii cu colangita, calculi intraductali sau stenturi ductale.

Cele mai frecvente teste de diagnosticare a tumorilor maligne sunt cele inumohistochimice pentru citokeratina, antigenul carcinoembrionic si mucina.

Alte tipuri tumorale apar in mai putin de 5% din cazuri. Acestea includ: carcinomul celular scuamos, carcinomul cu celule mici si tumorile mezenchimale.

Colangiocarcinoamele tind sa creasca incet si sa infiltreze peretii ductali, disecind de-a lungul planurilor tisulare. Extensia locala are loc in ficat, porta hepatis si ganglionii limfatici regionali ale lanturilor celiac si pancreaticoduodenal. In evolutie poate apare colangita care necesita terapie antibiotica imediata si drenaj biliar agresiv, fiind o conditie patologica amenintatoare de viata.

Cauze si factori de risc

Etiologia majoritatii cancerelor ductale ramine necunoscuta. Calculii veziculari si hepatita cronica virala par sa nu creasca riscul de cancer.

Factorii de risc cuprind:

Infectiile.
Infectiile cronica cu Clonorchis sinensis si Opisthorhis viverrini au fost asociate cauzal cu cancerul ductal biliar. Alti paraziti precum Ascaris lumbricoides sunt implicati in patogenia colangiocarcinomului. Observatiile au aratat si rolul infectiei cu Helicobacter pylori in cancerul biliar. Combinatia intre colelitiaza si infectia cronica cu Salmonella typhi este considerata de asemenea un factor de risc.

Boala inflamatorie intestinala.
Exista o relatie bine cunoscuta intre colangiocarcinom si colangita sclerozanta primitiva. Colangiocarcinomul se dezvolta in special la pacientii cu colita ulcerativa cu evolutie indelungata. Riscul de a dezvolta cancer ductal in conditiile unei colangite scleroase primare existente este de 10-20%. Un risc mai scazut prezinta si cei cu boala Crohn.

Expunerea la chimicale.
Anumite chimicale la care bolnavul a fost expus sunt implicate in patogeneza canceruluii ductal biliar, mai ales la lucratorii din industria cauciucului si lemnariei. Colangiocarcinomul s-a dezvoltat ocazional si dupa administrarea de substante radioopace - thorotrast.

Bolile congenitale ale arborelui biliar incluzind chisturile coledociene si boala Caroli au fost asociate cu colangiocarcinomul.

Alte conditii patogene care sunt asociate cu colangiocarcinomul includ: adenoamele ductale biliare, papilomatoza biliara, deficienta de alfa1-antitripsina, rinichiul polichistic, atrezia biliara si procedurile de investigare a arborelui biliar.

Factori de risc sunt considerati si obezitatea, sexul feminin si consumul crescut de carbohidrati.

Semne si simptome

Simptomele cele mai intilnite in colangiocarcinom sunt datorate obstructiei biliare si includ icterul, scaunele acolice, urina inchisa la culoare si pruritul. Simptomele tind sa apara devreme in evolutie daca tumora este localizata in ductul hepatic comun, ductul biliar comun sau ampula Vater. Se dezvolta tardiv in boala perihilara si atunci cind sunt prezente sunt markerii cancerului veziculei biliare avansat sau a colangiocarcinomului intrahepatic.

Pruritul de obicei este precedat de icter, dar acesta poate fi simptomul initial al colangiocarcinomului. Pruritul poate fi determinat de acizii biliari circulanti.

In general durerea, fatigabilitatea, starea de rau si scaderea in greutate apar tardiv si denota o stare avansata a bolii.
Combinatia dintre febra, frisoane si durere in hipocondrul drept sugereaza o colangita. Ocazional pancreatita este prima manifestare a cancerului periampular.

Examenul fizic arata urmatoarele semne:
- daca tumora este localizata distal de ductul cistic, pacientul poate avea o masa palpabila in hipocondrul drept. Aceasta reptezinta vezicula biliara distensionata, semn cunoscut drept Courvoisier
- hepatomegalia poate fi prezenta la 25% dintre pacienti.

Complicatiile colangiocarcinomului cuprind:
- infectia arborelui biliar - colangita poate rezulta prin obstructia secundara a ductului
- 10-20% dintre bolnavi dezvolta ciroza
- aceasta poate fi secundara prin ibstructia neoplazica a ductelor biliare sau fibrozei datorate colangitei sclerozante primitive.

Diagnostic

Studii de laborator:
- colestaza extrahepatica este reflectata de bilirubina conjugata crescuta
- nivelul de fosfataza alkalina crescut
- GGT crescuta
- AST si ALT normale sau crescute minim
- testele biochimice hepatice: albumina, timpul de protrombina, sunt normale in stadii initiale
- in cadrul obstructiei prelungite timpul de protrombina se poate prelungi, prin malabsorbtia vitaminei K
- hipercalcemia poate sa apara ocazional in absenta metastazelor osteolitice
- markerul tumoral Ag carbohidrat 19-9 poate fi crescut in cancerele de duct biliar, nivele peste 100U/mL au o sensibilitate de 75% si specificitate de 80%
- alti markeri tumorali sunt Ag carcinoembrionic
- colangiocarcinomul nu produce alfa-fetoproteina.

Studii imagistice.

Echografia poate demonstra dilatarea ductelor biliare si leziuni hilare largi. Leziunile mici si colangiocarcinoamele distale sunt dificil de vizualizat. Pacientii cu colangita sclerozanta primitiva pot sa prezinte dilatatii ductale limitate secundare fibrozei ductale. Testarea Doppler poate arata invazie vasculara sau tromboza.

Computer tomograful poate evidentia dilatatiile ductale si leziunile mari. Are de asemenea capacitatea de a evalua pacientul pentru eventuale limfadenopatii intra-abdominale.

Rezonanta magnetica nucleara arata parenchim hepatic. Colangiografia RM evidentiaza ductele biliare si in combinatie cu angiografia permite stadializarea. Poate fi detectata si afectarea hepatica.

Tomografia cu emisie de pozitroni poate identifica leziuni sub 1 cm. Este indicata pentru a evidentia carcinoamele nodulare, dar sensibilitatea scade pentru leziunile infiltrative.

Echografia endoscopica permite vizualizarea ambelor ducte biliare. Permite aspirarea pentru studii citologice. Aspiratia pe ac fin poate fi pozitiva cind alte teste s-au dovedit negative.

Angiografia este importanta pentru ca evalueaza invazia vasculara. Demonstreaza implicarea arterelor hepatice sau a venei portale.

Proceduri efectuate.

ERCP indica sediul obstructiei prin injecte directa retrograda si exclude patologia ampulara. Citologia prin periere, biopsie, aspirare pe ac si radere prin ERCP preleveaza material pentru studiile histologice. Se poate efectua stentarea paleativa pentru a ameliora obstructia.

Examen histologic. Colangiocarcinoamele sunt bine pina la moderat adenocarcinoame diferentiate. Acestea prezinta structuri glandulare sau acinare. Mucina intracitoplasmatica este frecvent observata. Caracteristic celulele sunt cubice sau columnare mici. Caracteristicile mitozei sunt rare. O stroma densa fibrotica este caracteristica si poate domina arhitectura histologica. Tinde sa invadeze limfaticele, vasele de singe, spatiile perineurale si periductale si tracturile porte.

Diagnosticul diferential se face cu: stricturile ductale, alte tumori biliare, obstructia biliara, colangita, colecistita, chisturile coledociene, coledocolitiaza si colelitiaza.

Tratament

Terapia medicala

Stentarea poate ameliora pruritul si imbunatati calitatea vietii. Stenturile paletive de plastic sau metal pot fi introduse prin ERCP sau PTC. Sunt folosite de obicei daca tumora este nerezecabila sau pacientul nu este candidat la chirurgie. Stenturile de plastic se obstrueaza in 3 luni si trebuie inlocuite. Cele de metal sunt mai scumpe dar prezinta un diametru mai mare si o functionalitate mai lunga. Drenajul biliar se poate efectua in majoritatea cazurilor.

Terapia fotodinamica este o metoda noua experimentala. Este un proces in doi pasi, primul este administrarea intravenoasa a unui fotosensitizator iar al doilea este activarea acestuia prin iluminare. Terapia este utila in reinstaurarea drenajului biliar si ameliorarea calitatii vietii la cei cu tumori nerezecabile, diseminate.

Chimioterapia este administrata in doze mici pentru a actiona ca un sensitizator de radiatii in timpul a 4-5 saptamini de radioterapie. Agentii antineplazici folositi sunt: cisplatin, gemcitabina, 5-fluorouracil, doxorubicina, marimastat.

Radioterapia adjuvanta a fost folosita pentru a reduce tumorile pentru a le putea face rezecabile. Cresterea mediei de supravietuire cu radioterapie este de 18 luni fata de 9 luni.

Pentru tratamentul paleativ, blocarea plexului celiac prin injectare de alcool sau agenti sclerozanti este folosita pentru a reduca durerea lombara asociata cu invazia retroperitoneala.

Terapia chirurgicala

Rezectia completa este singura terapie care reprezinta o optiune de vindecare. Doar 10% dintre pacienti se prezinta intr-un stadiu precoce. Tumorile intrahepatice si Klatskin necesita rezectie hepatica, care poate fi periculoasa pentru persoanele in virsta cu comorbiditati.

Transplantul hepatic ortotopic este indicat pentru unii pacienti cu tumori proximale care nu sunt candidati pentru rezectie datorita extinderii tumorii la ficat.

Tumorile distale sunt rezecate prin procedura Wipple, tumorile periampulare au un prognostic mai bun cu o rata a supravietuirii de 30-40%.
Esecurile sunt datorate ratei inalte de invazie in patul tumoral si marginilor pozitive de rezectie.

Prognostic
Cei mai multi pacienti necesita monitorizare pentru efectele acute si tardive adverse ale terapiilor si pentru urmarirea recurentelor tumorale. Pacientii cu prognosticul cel mai bun pot fi vazuti la 2-3 luni pentru teste imagistice. Pacientii tratati paleativ au rata de supravietuire de 2-8 luni.
Prognosticul cel mai negativ il au bolnavii cu tumori nerezecabile cu sau fara boala metastatica, care pot tolera doar stentarea paleativa.