Infectia digestiva cu Helicobacter pylori

Infectia cu Helicobacter pylori este una dintre cele mai frecvente infectii cronice la om. Incidenta este maxima in primii ani de viata, riscul dobindirii acesteia in timpul vietii adulte scazind exponential.

Helicobacter pylori este un patogen care determina gastrita, ulcer peptic, adenocarcinom gastric si limfom gastric-MALT. Infectia cu Helicobacter pylori este foarte frecventa, dupa unele estimari peste jumatate din populatia globului fiind afectata; prevalenta infectiei variaza mult de la o tara la alta, fiind aproape universala la adulti in tarile slab dezvoltate si considerabil mai redusa in tarile cu nivel economic ridicat.

Ca factor etiopatogenic este inca privita cu rezerva in aparitia dispepsiei non-ulceroase, encefalopatiei portosistemice, a bolii diareice la copii si a multor afectiuni digestive si extra-digestive. Infectia cu Helicobacter pylori este definita de OMS ca fiind carcinogen de tipul I, rolul sau in producerea cancerului gastric fiind sustinut de cercetatori renumiti.

Metodele avute la dispozitie de epidemiologi pentru stabilirea prezentei infectiei cu Helicobacter pylori sunt variate, fiecare tehnica avind avantaje si dezavantaje. Metoda standard de stabilire a statusului unei persoane cu privire la infectie si care ar permite realizarea unor corelatii cu posibile leziuni este endoscopia cu prelevare de biopsii din diferite zone ale stomacului, in particular antrului gastric.

Metoda considerata ideala pentru studii epidemiologice este cea serologica. Dezvoltarea unor kit-uri care reusesc sa cuantifice prezenta anticorpilor IgG anti H. pylori in ser au facut ca metoda serologica sa ajunga la o specificitate de 83% si o senzivitate de 96%.

Pacientii care prezinta complicatiile infectiei cu Helicobacter pylori necesita terapie de eradicare. Eradicarea poate chiar sa vindece unele cazuri de limfom MALT. Tratamentul infectiilor asimptomatice este controversat, dar recunosterea rolului microorganismului in cancer a dus la recomandarea acestuia. Vaccinarile, terapeutic si preventiv, sunt in cercetare.

Eradicarea infectiei cu Helicobacter pylori necesita terapie multi-drog, antibiotice si antiacide. Este recomandata terapia tripla, doua antibiotice si un inhibitor al pompei de protoni. Tratamentul este dificil, antibioticele penetrind greu mucoasa gastrica, iar mediul acid diminua actiunea lor. Aceasta explica de ce este nevoie de asocierea a doua antibiotice si un antiacid.

Posibilitatea de reinfectie dupa eradicare este semnificativa datorita cantonarii bacteriei in anumite zone, cum ar fi placile dentare. Reinfectia se produce cu o rata de 1-4% si se defineste prin reaparitia Helicobacter pylori evidentiat cu cel putin o metoda la intervale diferite de timp dupa confirmarea eradicarii.

Patogenie

Aciditatea gastrica si peristaltismul ar trebui sa impiedice in mod normal colonizarea bacteriana a stomacului. Selectia naturala a inzestrat insa speciile de Helicobacter pylori cu mecanisme de eludare a acestei bariere primare de aparare pentru determinarea unei infectii persistente.

Mecanisme moleculare de aparare impotriva aciditatii gastrice:

• prezenta a doua membrane ce delimiteaza un spatiu periplasmic cu un pH important pentru supravietuirea lor
• aderenta la mucoasa prin intermediul interactiunii dintre adezinele bacteriene si acidul sialic, fosfatidil-etanolamina, gangliozidul GM1, heparina si antigenul Lewis
• generarea de ureaza, care hidrolizeaza ureea obtinindu-se amoniac si dioxid de carbon, facind astfel posibila neutralizarea aciditatii si colonizarea gastrica
• motilitatea prin flageli ii permite colonizarea diferitelor regiuni ale stomacului
• utilizarea gastrinei, un produs uman al secretiei acide pentru proliferarea sa; bacteria colonizeaza mai ales antrul stomacului cu cea mai densa populatie de celule G iar rezultatul este aparitia hipersecretiei de gastrina si pierderea controlului fiziologic al secretiei.

Efectele colonizarii cu Helicobacter pylori cuprind o inflamatie gastrica, cu leziuni degenerative ale celulelor epiteliale. Un alt efect este perturbarea secretiei de gastrina si somatostatina. Datele experimentale au aratat ca hipergastrinemia existenta se poate datora secretiei scazute de somatostatina. Totodata amoniacul generat prin actiunea ureazei secretate de bacterie poate inhiba productia de somatostatina din celulele D. Poate utiliza de asemenea si perturbarea metabolismului histaminei, secretind N-histamin metiltransferaza care transforma histamina intr-un catabolit neobisnuit N-metilhistamina, puternic secretagog gastric si inhibitor al secretiei de somatostatina.
Alterarea ciclului celular si cresterea ritmului apoptozei sunt elemente caracteristice infectiei cu Helicobacter pylori. Aceste schimbari ar putea constitui un stimul pentru proliferarea celulara si explica raspunsul hiperproliferativ al epiteliului gazda asociat infectiei.
Bacteria induce modificari la nivelul straturilor fosfolipidice ale membranei mucoasei gastrice prin enzime lipolitice.

Aderarea la suprafata mucoasei se face prin contact strins cu membranele celulelor mucoase si prin fibrile. Celulele mucoase de suprafata, din vecinatatea lui Helicobacter pylori sufera variate modificari degenerative cum ar fi: pierderea microvililor, edem celular, depletia granulelor de mucus, aparitia vacuolelor degenerative si protuzii citoplasmatice.

Cauze si factori de risc

Studiile de microscopie electronica au aratat ca H. pylori este un organism unipolar, multiflagelat cu dimensiuni cuprinse intre 2 si 4 μm lungime, microaerofila. Atunci cind colonizeaza mucoasa gastrica ia o forma curbata, sinuoasa sau usor spiralata. Ocazional poate contine bacteriofagi.

Gazda principala este omul, in mod particular stomacul. Sursele de infectie sunt reprezentate de sucul gastric, saliva si materiile fecale provenite de la omul infectat. Contactul cu sucul gastric se poate face prin lichidul de varsatura, la copiii din medii defavorizate, endoscopisti.
Saliva subiectilor infectati este teoretic contaminata in timpul episoadelor de reflux. Desi bacteria a fost extrem de rar cultivata din saliva, ADN-ul specific a fost evidentiat prin PCR in secretia salivara precum si in placa dentara.
In materiile fecale ale subiectilor infectati s-a identificat prin PCR ADN-ul specific al H. pylori dar nu si bacterii viabile. Nu se poate exclude posibilitatea contaminarii oro-fecale.
Unele studii au identificat prezenta ADN-ului specific si in apa potabila, ridicind problema posibilitatii contaminarii si pe aceasta cale.

Factorii de risc pentru infectia cu helicobacter pylori cuprind:

• factorii genetici, incidenta infectiei in familiii este mai mare la rudele de gradul intii
• nivelul de dezvoltare economica, generatiile mai tinere au o prevalenta mai scazuta a infectiei fata de cele mai batrine
• virsta, exista o crestere a prevalentei infectiei odata cu inaintarea in virsta, dar cea mai mare incidenta este in primii ani de viata
• sexul, exista studii care arata ca barbatii ar fi mai afectati, astfel si numarul de cancere gastrice este mai mare la sexul masculin
• consumul de alcool si fumatul nu sunt factori de risc pentru infectie, exista unele pareri ca alcoolul este protector prin alterarea mucusului gastric.

Semne si simptome

Gastrita acuta cu H. pylori

Este urmarea infectiei acute cu bacteria care dureaza patru saptamini si se transforma in gastrita cronica, rareori se remite spontan. Gastritele sunt afectiuni inflamatorii ale mucoasei gastrice, acute sau cronice. Majoritatea bolnavilor sunt asimptomatici, cei care se manifesta clinic prezinta dureri violente epigastrice, greturi, varsaturi cu caracter mucos, flatulenta, stare de rau general si uneori febra. Simptomele dureaza 1-3 saptamini, dupa care se remit. Studiul secretiei gastrice in aceasta perioada arata o crestere tranzitorie a aciditatii gastrice urmata de hipoclorhidrie sau chiar aclorhidrie. Hipoclorhidria poate persista cel putin un an dupa care revine la normal.
Toate gastritele acute cu helicobacter pylori se transforma in gastrita cronica activa cu posibilitate de a evolua apoi spre gastrita atrofica multifocala sau atrofie gastrica si metaplazie intestinala.

Gastrita cronica cu H. pylori

Nu are o simptomatologie caracteristica. Ea poate fi asemanatoare dispepsiei nonulceroase: dureri epigastrice, greata, varsaturi, simptome ce treneaza in timp si pot fi sau nu influentate de tratamentul de eradicare al helicobacter pylori. Poate fi localizata predominant antral, corporeal sau poate evolua spre limfom gastric la un numar de pacienti foarte mic. Gastrita cronica atrofica evolueaza in continuare gastritei cronice inactive. Cancerul gastric este complicatia cea mai grava a infectiei cu helicobacter pylori si se poate dezvolta dupa 14-18 ani de la diagnosticul initial.

H. pylori si boala ulceroasa

Se manifesta clinic prin disconfort abdominal care tine citeva saptamini cu evolutie in pusee, debuteaza la 2-3 ore dupa masa sau noaptea cind stomacul este gol, este ameliorat de ingestia de alimente si de antiacide. Alte simptome si semne includ: scadere in greutate, anorexie, balonare, eructatii, greata si varsaturi. Simptomele ce arata declansarea unei complicatii cuprind: scaune cu singe sau melena, varsaturi cu singe sau in zat de cafea care pot sugera o perforatie sau obstructie digestiva.

H. pylori si cancerul gastric

Nivelul actual al cunostintelor asupra carcinogenezei gastrice a permis formularea concluziei ca modificarile mucoasei gastrice care conduc spre cancer reprezinta un proces stadial, pentru fiecare etapa fiind recunoscuta o patologie aparte. Cascada leziunilor morfologice cuprinde secventa: mucoasa normala - gastrita superficiala - gastrita atrofica - metaplazie intestinala - displazie - cancer gastric precoce - cancer gastric avansat.

H. pylori si boala de reflux gastroesofagian

In momentul actual exista teorii care demonstreaza implicarea infectiei in patogeneza bolii:

• infectia produce leziuni de tip inflamator inclusiv la nivelul cardiei, determinind alterarea functionala a SEI, prin toxine eliberate, citokine (TNF alfa si IL1) si alti mediatori de tip inflamator
• poate induce cresterea secretiei acide bazale si stimulate prin mecanisme controversate (gastrita atrofica si eliberare de mediatori inflamatori sau greserea secretiei de gastrina prin stimularea eliberarii de peptida eluberatoare de gastrina)
• poate perturba mecanismele de golire gastrica prin tulburari de motilitate
• creste sensibilitatea mucoasei esofagiene.

H. pylori si sindromul dispeptic functional

Definitia actuala a sindromului dispeptic este: durere abdominala persistenta sau recurenta, la nivelul abdomenului superior pe o durata de cel putin o luna. Aceasta nu este declansata de efortul fizic, nu este calmata de repaus si nu se asociaza cu sindrom icteric, singerare sau disfagie. Durerea este ameliorata de ingestia de alimente, de medicamentatie alcalina, antiacida, apare frecvent inainte de mese, trezeste bolnavul in mijlocul noptii, cu recaderi si remisiuni de cel putin doua saptamini.

H. pylori si tulburarile extradigestive

Desi cantonata la mucoasa gastrica antrala, infectia poate avea si rasunet sistemic. Bolile extradigestive in a caror patogeneza este implicata si H. pylori sunt:

• boli extradigestive cu punct de plecare digestiv: anemia Biermer, encefalopatia hepato-portala
• boli extradigestive fara relatie cauzala digestiva directa cu mecanism de producere imunologic: ateroscleroza si boala ischemica cronica a inimii
• boli extradigestive fara relatie cauzala digestiva directa si fara mecanism cunoscut: urticaria cronica, sindromul Raynaud, aritmiile idiopatice.

Diagnostic

Exista mai multe metode prin care poate fi urmarita prezenta bacteriei helicobacter pylori la nivelul mucoasei gastrice.

Evidentierea prin examen microscopic in frotiu sau sectiuni histologice

Presupune biopsia gastrica, colorare Gram sau fucsina. Este o metoda ieftina, simpla, rapida care impreuna cu testul ureazei poate fi practicata in laboratoare cu dotare minima. Sensibilitatea poate depasi 80%, specificitatea nu este absoluta deoarece la nivelul mucoasei pot fi prezente, in numar redus, Campylobacter jejuni, cu o morfologie asemanatoare.

Sectiuni histologice

Prin sectiuni histologice bacteria se gaseste de obicei la suprafata mucoasei, in cripte, in mucusul juxtaepitelial sau atasate de celulele epiteliale gastrice. Sensibilitatea este de 90%.

Evidentierea prin cultivare

Presupune biopsii de mucoasa gastrica si insamintare pe medii de cultura speciale, incubare cinci zile si identificare a coloniilor bacteriene dupa anumite criterii. Avantajele culturii cuprind: specificitate absoluta, permite testarea tulpinilor pentru antibiotice si face posibila tiparea prin tehnici moleculare, pentru a diferentia o recadere fata de o reinfectie.

Testul respirator cu uree marcata

Reprezinta o metoda de diagnostic comparabila cu alte teste disponibile. Principiul testului este folosirea unei solutii cu uree marcata radioactiv cu C14 sau 13 care este administrata oral si rapid hidrolizata de cantitatea importanta de ureaza produsa de H. pylori cu formare de amoniac si dioxid de carbon. Dioxidul de carbon marcat este absorbit in singe, transportat la plamini si eliminat in aerul expirat unde este cuantificat.
Are avantajul fata de alte teste de a detecta o infectie actuala, negativarea testului corespunzind cu eradicarea bacteriei de la nivelul mucoasei gastrice.

Evidentierea serologica a anticorpilor specifici

Infectia cu H. pylori determina aparitia de anticorpi specifici in singe, saliva, urina si la nivelul mucoasei gastrice. Raspunsul sistemic este predominant de tip IgG, dar in 2% din cazuri au fost evidentiati si IgA. Intensitatea raspunsului imun a fost cuantificata prin mai multe reactii serologice: hemaglutinare pasiva, ELISA, aglutinare, fixare de complement.
Dupa eradicarea bacteriei titrul Ac diminua lent, progresiv, dupa 10 saptamini; o reinfectie poate fi usor recunoscuta prin cresterea nivelului de anticorpi serici.
Evidentierea prezentei Ag bacteriene in materiile fecale este un test neinvaziv propus pentru urmarirea eradicarii H. pylori la o luna dupa intreruperea taratmentului.

Reactia de amplificare genica sau PCR

Are ca principiu completarea matritei tinta bacteriene printr-o polimeraza termorezistente si a nucleotidelor adaugate in mediul de reactie. Dupa amplificare descrierea secventei de nucleotide va permite, prin secventiere identificarea genomului si descrierea de specii si cvasispecii bacteriene. Este cea mai sensibila si specifica metoda descrisa pina in prezent.

Tratament

Indicatiile tratamentului de eradicare a infectiei cu H. pylori sunt:

• ulcerul gastric si duodenal, ulcerul peptic hemoragic
• gastrita cronica, tratament cu AINS, limfomul MALT
• dupa rezectie gastrica pentru cancer gastric, dispepsia functionala
• istoric familial de cancer gastric, tratament de lunga durata pentru esofagita de reflux
• dupa interventii chirurgicala pentru ulcer, la cererea bolnavului.

Dubla terapie, putin utilizata astazi, foloseste un antibiotic si un inhibitor al pompei de protoni. Rata de eradicare prin acesta metoda este de 75%, avantajele fiind simplitatea pentru pacient.

Tripla terapie este bazata pe un antiacid si doua antibiotice in variate combinatii:

• amoxicilina - antibiotic bine tolerat fara dezvoltare de rezistenta
• metronidazol - antibiotic eficient dar in asociere cu alte antibiotice, actioneaza la pH acid
• claritromicina - se concentreaza eficient in mucoasa gastrica, fiind considerat cel mai bun antibiotic posibil, cost ridicat si dezvolta rezistenta.

Durata optima a triplei terapii este de 7-10 zile.

In prezent in tratamentul de prima linie a eradicarii H. pylori sunt recomandate urmatoarele scheme de tratament care au la baza un antisecretor si doua antibiotice:

• inhibitor de pompa de protoni 20mg sau ranitidina bismutcitrat - antihistaminic 400mg + claritromicina 500mg + amoxicilina 1g, fiecare de doua ori pe zi timp de 7 zile
• inhibitor de pompa de protoni 20 mg sau ranitidina bismutcitrat 400 mg + claritromicina 500mg + metronidazol 400mg, fiecare de doua ori pe zi timp de 7 zile
• inhibitor de pompa de protoni 20mg + amoxicilina 1g + metronidazol 400mg, fiecare de doua ori pe zi timp de 7 zile
• subcitrat coloidal de bismut 120mg x4ori pe zi + metronidazol 400mgx2 ori pe zi + tetraciclina 500 mgx4 ori pe zi, timp de 14 zile.

Inhibitorii de pompa de protoni sunt: omeprazole, lansoprazole, esomeprazole, pantoprazole.

In cazurile cu rezistenta la prima linie de tratament se trece la linia a doua care asociaza:

• omeprazol (20mgx2/zi) + amoxicilina (1000mgx2/zi) + claritromicina (500mgx2/zi), 7 zile
• omeprazole (20mgx2/zi) + subcitrat coloidal de bismut (120x4/zi) + metronidazol (400mgx2/zi) + tetraciclina (500mgx4/zi), timp de 7 zile.

Cvadrupla asociere are dezavantajul compliantei scazute a pacientului si efecte adverse frecvente datorate preparatelor cu bismut: neurotoxicitate, diaree, greturi, inegrirea dintilor, limbii, scaunului.

Daca schemele de prima si a doua linie nu sunt eficiente se propune schema de linia a treia dupa o antibiograma. Alte antibiotice care pot fi folosite sunt: furalozidonul, rifanbutina.
Alte terapii utilizate includ somatostatina, vacinurile si ingineria genetica.

Bolnavii cu ulcer duodenal complicat, ulcer gastric, tratament continuu cu AINS beneficiaza dupa terminarea tratamentului de eradicare H. pylori de tratament antisecretor inca 21 de zile.
Infectia se considera eradicata atunci cind la o luna dupa oprirea tratamentului H. pylori nu este detectat prin metodele cele mai sensibile de depistare.
Esecul terapiei apare in 20% din cazuri prin necomplianta, rezistenta bacteriana sau reinfectie. Reinfectia apare in 1-4% din cazuri.