Deriva epigenetică ACCA explică vulnerabilitatea intestinului îmbătrânit la cancer

Un studiu realizat la Leibniz Institute on Aging – Fritz Lipmann Institute şi publicat în jurnalul Nature Aging la data de 28 noiembrie 2025 a analizat acumularea modificărilor epigenetice în celulele stem intestinale pe parcursul vieţii şi legătura acestora cu riscul crescut de cancer colorectal odată cu înaintarea în vârstă. Concluzia principală arată că deriva epigenetică progresivă, denumită ACCA drift, favorizează inactivarea genelor esenţiale şi creează un context biologic care face intestinul mai susceptibil la transformare malignă.

Context

Intestinul uman este cel mai rapid organ cu reînnoire celulară, generând noi celule la câteva zile din celule stem specializate. Odată cu îmbătrânirea, aceste celule acumulează modificări epigenetice – marcaje chimice pe ADN care controlează activarea sau dezactivarea genelor. Studiul arată că procesul nu este aleator, ci urmează un model specific, ACCA drift, observat atât în îmbătrânirea normală a intestinului cât şi în aproape toate probele de cancer colorectal analizate. Acest lucru sugerează că îmbătrânirea epigenetică a celulelor stem creează terenul biologic favorabil apariţiei cancerului.

Despre studiul actual

Autorii au investigat modul în care deriva epigenetică se formează şi se extinde în intestin. S-a demonstrat că ACCA drift se acumulează în celulele stem intestinale şi determină hipermetilarea promotorilor unor gene importante pentru menţinerea echilibrului tisular. Cele mai afectate sunt genele ce controlează regenerarea epiteliului intestinal prin calea de semnalizare Wnt.
Procesul are caracter clonal: fiecare criptă intestinală derivă dintr-o singură celulă stem, iar atunci când aceasta suferă modificări epigenetice, întreaga criptă preia caracteristicile ei. De-a lungul anilor, subdivizarea criptelor face ca aceste regiuni alterate să se extindă, rezultând un ţesut format din zone „tinere” şi zone „îmbătrânite” epigenetic. Regiunile îmbătrânite produc un număr mai mare de celule degenerate, ceea ce contribuie la creşterea riscului oncologic.

Studiul a detaliat mecanismul central al derivei epigenetice: odată cu vârsta, celulele intestinale absorb mai puţin fier şi eliberează mai mult. Nivelul scăzut de fier(II) din nucleu reduce activitatea enzimelor TET, responsabile de eliminarea metilărilor excesive de pe ADN. În lipsa fierului necesar funcţionării lor, marcajele epigenetice anormale persistă, iar gene importante se „închid”. Inflamaţia uşoară specifică îmbătrânirii accentuează procesul, perturbând distribuţia fierului şi solicitând metabolismul celular, în timp ce calea Wnt se diminuează treptat, facilitând accelerarea derivei.

Rezultate

Echipa de cercetare a demonstrat că epigenetic drift-ul intestinal nu este definitiv. În culturi organoidale obţinute din celule stem intestinale, restabilirea importului de fier sau activarea semnalizării Wnt au reactivat enzimele TET. Odată repornite, acestea au început să reducă hipermetilările acumulate şi să reactiveze genele anterior blocate. Aceasta confirmă ideea că deriva epigenetică a intestinului poate fi încetinită sau parţial inversată, deschizând posibilitatea unor intervenţii terapeutice ce vizează menţinerea integrităţii epiteliale şi reducerea riscului viitor de cancer.

Concluzie

Deriva epigenetică ACCA reprezintă o formă de îmbătrânire moleculară a intestinului, rezultată din scăderea disponibilităţii fierului, reducerea activităţii enzimelor TET, slăbirea semnalizării Wnt şi prezenţa inflamaţiei asociate vârstei. Acest proces duce la dezactivarea genelor protectoare şi creşterea vulnerabilităţii la cancer colorectal. Mai important, studiul arată că îmbătrânirea epigenetică nu este un proces ireversibil — ajustarea metabolismului fierului şi stimularea căii Wnt pot încetini sau chiar inversa parţial deriva, oferind premise pentru noi direcţii terapeutice.