Citrulinarea: o modificare epigenetică esențială în sănătate și boală

Un nou articol publicat în aprilie 2025 în revista Genes & Diseases, sub semnătura echipei conduse de Xiaoxiao Zhang, explorează impactul extins al citrulinării – o modificare post-translațională a proteinelor – asupra funcțiilor celulare și a diverselor patologii umane. Studiul pune în lumină rolul central al enzimelor PAD (peptidil arginin deiminaze) în reglarea expresiei genice și a răspunsurilor imune, deschizând noi perspective în cercetarea biomedicală și dezvoltarea terapeutică.

Citrulinarea reprezintă transformarea aminoacidului arginină în citrulină, prin eliminarea unei grupe amidinice și neutralizarea sarcinii pozitive. Acest proces modifică fundamental structura și funcția proteinelor, influențând diverse căi celulare, inclusiv remodelarea cromatinei, transcripția genică, semnalizarea celulară și imunitatea.

Enzimele implicate, PAD (peptidil arginin deiminaze), sunt o familie de izoforme cu distribuție tisulară distinctă. Dintre acestea, PAD2 și PAD4 sunt cele mai bine studiate și sunt profund implicate în reglarea epigenetică a genelor, prin modificarea directă a histonelor sau interacțiuni cu factori de transcripție și coactivatori.

Despre procesul de citrulinare

Histonele, proteinele-cheie care ambalează ADN-ul în nucleu, pot fi citrulinate de PAD2 și PAD4, ceea ce conduce la relaxarea structurii cromatinei. Această relaxare permite accesul ARN polimerazei II și al complexelor de transcripție la secvențele promotoare, favorizând inițierea transcripției genice.

Totodată, PAD-urile pot acționa și în sens reparator sau represiv, interferând cu metilarea argininei, o altă modificare epigenetică importantă. Interacțiunile citrulinării cu alte modificări precum acetilarea și fosforilarea demonstrează un nivel sofisticat de crosstalk epigenetic, esențial pentru reglarea fină a expresiei genice în contexte fiziologice și patologice.

Implicații fiziologice și patologice

Citrulinarea influențează procese biologice majore:

• Integritatea pielii – contribuie la formarea barierei cutanate;

• Dezvoltarea neuronală – reglează maturarea și plasticitatea sinaptică;

• Răspunsul imun – modulează prezentarea antigenică și activarea celulelor imune.

Dezechilibrele în activitatea PAD sau exprimarea aberantă a acestora sunt implicate în multiple patologii:

• Artrita reumatoidă, prin formarea de autoantigene citrulinate;

• Scleroza multiplă, unde citrulinarea proteinelor mielinice contribuie la neurodegenerare;

• Psoriazis și alte boli inflamatorii cronice;

• Cancere, prin afectarea proteinelor de semnalizare, a factorilor transcripționali și a microambientului tumoral.

Perspective terapeutice

Odată cu recunoașterea rolului-cheie al PAD-urilor în patologie, au fost dezvoltate inhibitori specifici:

• Cl-amidine și BB-Cl-amidine – inhibitori ireversibili cu efecte antiinflamatorii dovedite în modele preclinice;

• Cloroacetamidina – blochează activitatea PAD prin modificarea ireversibilă a centrului activ enzimatic.

Aceste molecule modifică expresia genică și pot reduce inflamația sistemică, oferind o nouă cale de intervenție în boli autoimune și oncologice.

Concluzii

Studiul semnat de Zhang și colaboratorii săi oferă o viziune detaliată asupra citrulinării ca mecanism esențial de reglare epigenetică, cu implicații directe în sănătatea umană și în dezvoltarea bolilor. PAD-urile nu sunt doar simple enzime de modificare post-translațională, ci actori centrali în rețelele de reglare genetică, devenind astfel ținte strategice pentru terapii inovatoare.

Pe măsură ce înțelegerea asupra acestui proces avansează, este de așteptat ca inhibiția specifică a PAD-urilor să devină o componentă importantă în tratamentul personalizat al bolilor inflamatorii și al cancerului.