Descoperirea mecanismelor migrației neuronale în creierul adultului

O echipă de cercetători a elucidat pentru prima dată mecanismele prin care fluxul sanguin influențează migrația neuronilor noi de-a lungul vaselor de sânge în creierul adult. Studiul publicat în jurnalul eLife, realizat pe modele murine și primate (inclusiv maimuța marmoset), a demonstrat că neuronii tineri migrează preferențial de-a lungul capilarelor cu flux sanguin intens, iar acest proces este facilitat de hormonul grelină – o moleculă periferică produsă în stomac, care pătrunde în parenchimul cerebral.
Migrația neuronală ghidată de vasele de sânge este un fenomen conservat în evoluție, observat în diverse regiuni și specii. În creierul adult al rozătoarelor, neuronii generați în zona ventriculară-subventriculară (V-SVZ) migrează spre bulbii olfactivi (OB) printr-un traseu cunoscut drept fluxul migrator rostral (RMS). Acești neuroni se aliniază în lanțuri și folosesc vasele de sânge ca structuri de ghidaj fizic până la destinația finală, unde se diferențiază în interneuroni GABAergici integrați în circuitul olfactiv. Totuși, rolul fluxului sanguin efectiv – nu doar al arhitecturii vasculare – în acest proces, nu fusese investigat până în prezent.

În paralel, hormonul grelină, cunoscut pentru efectele sale metabolice și de reglare a apetitului, s-a dovedit capabil să stimuleze neurogeneza în regiuni precum V-SVZ și girusul dentat hipocampal. Totuși, implicațiile sale în migrația neuronală dependentă de vasele de sânge rămâneau neclare.

Despre studiu

Cercetătorii au folosit imagistică tridimensională și microscopie cu doi fotoni pentru a analiza în detaliu relația spațială dintre neuronii nou generați și vasele de sânge la șoareci adulți (6–12 săptămâni). Neuronii au fost marcați cu adenovirusuri GFP, iar vasele cu markeri fluorescenti (RITC-Dex-GMA). Analiza a demonstrat că majoritatea neuronilor noi se află la mai puțin de 5 µm de suprafața vaselor de sânge, mai ales în RMS și în straturile bulbului olfactiv (GCL și GL).

Înregistrările simultane ale fluxului de eritrocite (RBC) și ale mișcării neuronale au arătat că neuronii se deplasează mai rapid și mai frecvent în vecinătatea vaselor cu flux sanguin crescut. Viteza migratorie, durata fazei active de deplasare și distanța totală parcursă au fost semnificativ mai mari în jurul vaselor arteriale decât al celor venoase.

Experimente suplimentare cu fototromboză (formare de cheaguri prin iradiere cu laser) au confirmat că reducerea fluxului sanguin duce la încetinirea sau oprirea migrației neuronale. Fenomenul s-a observat de-a lungul întregii căi migratorii, iar neuronii maturi s-au acumulat preferențial în regiuni perivasculare cu flux intens, sugerând o corelație între vascularizație, migrație și diferențiere neuronală.

Rolul grelinei și mecanismele celulare

Autorii au demonstrat că grelină serică traversează bariera hematoencefalică prin transcitoză și se acumulează în regiunile RMS și OB, în special în apropierea vaselor cu flux ridicat. Neuronii nou generați exprimă receptorul GHSR1a, iar activarea acestuia determină creșterea vitezei de migrare prin stimularea translocării somale – o etapă critică în avansarea celulei în țesutul cerebral dens.

În culturi neuronale V-SVZ, administrarea grelinei a crescut distanța și viteza de migrare, efecte abolite atunci când expresia GHSR1a a fost redusă prin knockdown. Analiza cu imagistică de super-rezoluție a arătat că grelină prelungeste formarea „cupelor de actină” la polul posterior al corpului celular, o structură responsabilă de împingerea soma în direcția migrației. Acest mecanism depinde de reorganizarea filamentelor de actină, posibil prin activarea căii Rac-GTPază, cunoscută din alte celule neurogliale.

Impactul restricției calorice și conservarea evolutivă

Deoarece grelina crește în timpul postului, echipa a testat efectele restricției calorice (CR). După doar cinci zile de alimentație redusă la 70% din necesarul zilnic, numărul neuronilor maturi în bulbii olfactivi a crescut semnificativ. Acest efect a dispărut la animalele cu inhibare GHSR1a, confirmând că restricția calorică stimulează migrația neuronală prin calea grelină–GHSR1a.

Analize comparative între șoareci și maimuțele marmoset au relevat că neuronii migrează preferențial de-a lungul capilarelor aferente (arteriole-side), fenomen conservat între rozătoare și primate. Acest lucru sugerează că fluxul sanguin direcționează migrația neuronală în creierele mamiferelor, posibil printr-un sistem evolutiv care optimizează integrarea neuronilor în regiuni cu cerințe metabolice ridicate.

Rezultate

• Neuronii tineri migrează predominant pe lângă capilarele cu flux intens, în special de partea arterială.
• Reducerea fluxului sanguin (prin stenoză carotidiană sau fototromboză) duce la încetinirea migrației neuronale și la scăderea neurogenezei.
• Grelină serică traversează pereții vasculari prin transcitoză și accelerează migrația neuronilor prin activarea actinei la polul posterior al soma.
• Inhibarea receptorului GHSR1a reduce migrația neuronală atât în lanț (RMS), cât și individual (OB).
• Restricția calorică crește nivelurile de grelină și intensifică migrația și maturarea neuronală în bulbii olfactivi.

Concluzii

Studiul demonstrează existența unui mecanism neurovascular activ prin care fluxul sanguin reglează migrația neuronală în creierul adult. Grelină, livrată prin sânge și activând receptorii GHSR1a de pe neuronii noi, stimulează translocarea somală prin remodelarea actinei. Astfel, creierul utilizează semnale metabolice periferice pentru a modula neurogeneza în funcție de starea energetică a organismului.

Rezultatele sugerează că acest mecanism, conservat între rozătoare și primate, ar putea contribui la optimizarea funcțiilor senzoriale în condiții de post și oferă o nouă perspectivă asupra legăturii dintre metabolism, circulația cerebrală și plasticitatea neuronală. În perspectivă, modularea căii grelină–GHSR1a ar putea reprezenta o strategie terapeutică pentru stimularea regenerării neuronale și recuperării funcționale după leziuni cerebrale.