Dezvăluirea rolului imunologic al celulelor M umane în etapele timpurii ale bolii celiace

Un studiu realizat de cercetătorii de la Clevers Group și publicat în Nature la data de 10 decembdie 2025 a analizat relația dintre dezvoltarea celulelor M, funcțiile lor imunologice și capacitatea de prezentare antigenică în intestinul uman. Cercetarea arată că celulele M umane urmează o traiectorie de diferențiere distinctă, exprimă markeri specifici și funcționează ca prezentatoare profesioniste de antigen, având un rol esențial în interacțiunile dintre epiteliu și sistemul imun.
Celulele M reprezintă o populație epitelială rară aflată în structurile limfoide intestinale, specializată în captarea și translocarea antigenelor luminale către celulele imune. La șoarece, dezvoltarea lor este bine caracterizată și depinde de semnalele RANKL și factorii de transcripție SPIB și SOX8. Totuși, caracteristicile celulelor M umane sunt slab definite, iar markerii specifici șoarecilor nu sunt conservati la om.

Studiul urmărește definirea fidelă a liniei celulelor M umane, identificarea markerilor moleculari, elucidarea factorilor de diferențiere și investigarea capacității de prezentare antigenică, inclusiv în contextul bolii celiace. Prin utilizarea organoidelor intestinale umane și a analizei transcriptomice de înaltă rezoluție, autorii reușesc să reconstruiască o hartă detaliată a maturării celulelor M și să demonstreze proprietăți similare celulelor dendritice.

Despre studiu

Generarea organoidelor cu celule M

Autorii au optimizat o metodă de cultură pentru organoidele intestinale umane, adăugând RANKL, factor de necroză tumorală și acid retinoic, ceea ce a determinat apariția celulelor GP2+, markerul celulelor M mature. Eliminarea sau modificarea componentelor din mediu a confirmat rolurile critice ale RANKL și ale factorilor de diferențiere, precum SPIB.

Organoidele au fost inginerite pentru a exprima un reporter SPIB, demonstrând că peste 75% dintre celulele cultivate își activează programul M-specific, în timp ce aproximativ 3% ating stadiul terminal GP2+. Analiza transcriptomică la nivel unicelular a identificat trei populații distincte: enterocite, celule intermediare și celule M, permițând conturarea etapelor de maturare.

Definirea markerilor celulelor M umane

Prin reanalizarea unui set de referință cu peste 420.000 de celule intestinale, autorii au identificat un grup coerent de markeri pentru celulele M primare, incluzând GP2, SPIB, SOX8, SLC2A6, PTAFR și GABRP. Analiza imunohistologică și imagistica electronică au confirmat morfologia caracteristică: microvili puțini și scurți, diferențiind celulele M de enterocite.

ICAM2 ca marker al întregii linii de celule M

Studiul a demonstrat că ICAM2 marchează atât celulele M imature, cât și pe cele mature. Astfel, linia poate fi împărțită în:

• SPIB+ICAM2−GP2−: celule M timpurii
• SPIB+ICAM2+GP2−: celule M imature
• SPIB+ICAM2+GP2+: celule M mature
• SPIB−ICAM2−GP2−: celule non-M

Analiza transcriptomică a evidențiat 1.639 de gene diferențial exprimate, indicând trecerea treptată de la un program enterocitar la unul imunologic, cu activarea genelor implicate în interacțiunea cu celulele imune și recunoașterea agenților patogeni.

ICAM1 și ICAM2 sunt co-exprimate, localizate preponderent bazolateral, susținând capacitatea celulelor M de a interacționa direct cu limfocitele T.

Rolul factorilor de transcripție în dezvoltarea celulelor M

Analiza expresiei factorilor de transcripție a identificat 63 de factori upregulați în timpul maturării, inclusiv regulatorii cunoscuți ai liniei M. ONECUT2, un promotor al diferențierii enterocitelor, este reprimat în timpul maturării, iar inhibarea sa crește proporția celulelor GP2+.

RUNX2, un factor major în biologia celulelor dendritice, s-a dovedit esențial pentru dezvoltarea celulelor M umane. Inhibarea sau eliminarea sa genetică a redus semnificativ numărul de celule M mature.

Factori de nișă care promovează maturarea celulelor M

Screeningul receptorilor exprimați a identificat liganzi potențiali, iar CSF2 (factor de creștere pentru celulele dendritice) a determinat o creștere de patru ori a numărului de celule GP2+. Receptorii CSF2 sunt exprimați în celulele M umane, dar nu și în cele de șoarece, sugerând diferențe interspecii importante.

Similarități cu celulele dendritice

Analiza integrativă a celulelor epiteliale și a celor imune a identificat un cluster unic care conține atât celule M, cât și celule dendritice limfoide, indicând similitudini funcționale și transcriptomice. Celulele M exprimă gene caracteristice celulelor dendritice, inclusiv implicate în procesarea antigenelor și prezentarea MHC-II.

Expresia MHC-II în celulele M

O descoperire majoră a studiului este faptul că celulele M umane exprimă constitutiv MHC-II, independent de interferon gamma. Aceasta contrastează cu enterocitele, care necesită stimulare inflamatorie pentru a activa calea MHC-II.

CIITA este necesar pentru expresia MHC-II în celulele M, în timp ce IRF1 nu este implicat, ceea ce confirmă o cale de reglare distinctă. Morfologic, celulele M dezvoltă structuri MIIC sofisticate – compartimente dedicate procesării antigenelor.

La șoarece, celulele M nu exprimă MHC-II, ceea ce explică absența prezentării antigenice în modelele murine.

Prezentarea antigenică a glutenului și relevanța pentru boala celiacă

Studiul demonstrează că celulele M umane pot procesa și prezenta peptide din gluten, activând limfocitele T specifice bolii celiace. Folosind organe derivate de la donatori cu haplotip HLA-DQ2.5, autorii au arătat că:

• peptidele glutenice sunt captate, procesate și încărcate pe MHC-II;
• acest proces depinde de TGM2, o enzimă abundent exprimată în celulele M, necesară pentru transformarea glutaminei în glutamat;
• inhibarea sau eliminarea TGM2 blochează activarea limfocitelor T specifice glutenului.

Celulele M s-au dovedit superioare enterocitelor în activarea limfocitelor T, chiar și atunci când enterocitele sunt induse să exprime MHC-II prin interferon gamma.

Prezentarea antigenică generalizată

Folosind un cocktail antigenic universal și stimulare CytoStim, autorii au demonstrat că celulele M pot activa limfocite T naive în mod robust și dependent de MHC-II, ceea ce indică o capacitate intrinsecă de co-stimulare de tip dendritic.

Rezultate

Studiul propune un nou model conceptual al celulelor M umane, evidențiind următoarele:

• celulele M pot acționa ca prezentatoare profesionale de antigen, non-hematopoietice, în epiteliul intestinal;
• exprimă MHC-II și pot procesa antigene complexe, inclusiv cele relevante pentru boli autoimune;
• pot activa limfocite T naive și specifice antigenului, prin mecanisme dependente de CIITA și TGM2;
• prezintă similitudini transcriptomice cu celulele dendritice, fără a se suprapune complet cu vreun subtip cunoscut.

Aceste descoperiri sugerează un rol central al celulelor M în educația imunologică intestinală, toleranță, răspunsuri imune primare și patogeneza bolii celiace.