Disfuncția mitocondrială accelerează îmbătrânirea scheletică, cu consecințe profunde asupra cartilajului de creștere

Un studiu publicat recent în Science Advances aduce o contribuție esențială la înțelegerea legăturii dintre disfuncția mitocondrială și îmbătrânirea sistemului osos. Cercetătorii au demonstrat că afectarea lanțului respirator mitocondrial (mtRC) duce la o reconfigurare metabolică profundă în condrocitele cartilajului de creștere, activând persistent calea de semnalizare mTORC1. Această activare susținută perturbă autofagia, biosinteza proteică și secreția matricei extracelulare, accelerând îmbătrânirea scheletică.
Bolile mitocondriale sunt tulburări genetice rare, caracterizate de o funcționare deficitară a lanțului respirator mitocondrial. Aceste boli nu afectează doar producția de energie, ci și biosinteza proteinelor, lipidelor și nucleotidelor esențiale pentru țesuturile cu cerințe metabolice mari, cum este cartilajul de creștere. Acesta joacă un rol crucial în dezvoltarea scheletului, iar modificările metabolice postnatale influențează direct proliferarea și diferențierea condrocitelor.

Despre studiu

Pentru a investiga implicațiile moleculare ale disfuncției mitocondriale în cartilaj, cercetătorii au folosit un model murin transgenic care exprimă helicaza mitocondrială mutantă TwinkleK320E în condrocite. Acest model a dus la epuizarea ADN-ului mitocondrial și la o scădere marcată a potențialului membranei mitocondriale, producției de ATP și nivelurilor de ROS, concomitent cu o creștere a lactatului și blocarea tranziției metabolice postnatale către respirația mitocondrială.

Reconfigurarea metabolismului condrocitelor

Cartilajul șoarecilor mutanți a arătat activarea glicolizei și acumularea intermediarilor ciclului TCA. Tracingul izotopic cu ^13C a arătat că:

• Activitatea ciclului TCA este reorientată în sens invers, generând oxaloacetat și succinat din glucoză și glutamină.
• Se activează două segmente inverse ale ciclului TCA: unul dependent de piruvat și unul de glutamină, ambele susținând biosinteza aminoacizilor.
• S-a observat o creștere a sintezei de glicină, alanină, aspartat și prolină, confirmată prin analize metabolomice și proteomice.

Activarea semnalizării mTORC1

Creșterea concentrației aminoacizilor nonesențiali în condrocitele mutante a fost corelată cu hiperactivarea căii mTORC1. Această cale:

• Stimulează sinteza de proteine, nucleotide și lipide.
• Este menținută activă chiar în condiții de deprivare de aminoacizi.
• Este asociată cu fosforilarea persistentă a țintelor sale, precum S6K1 și 4E-BP1.

Testele de stimulare cu amestecuri de aminoacizi au demonstrat că activarea mTORC1 este dependentă de un profil sinergic specific de aminoacizi (aspartat, glicină, valină, izoleucină, prolină, fenilalanină).

Perturbarea autofagiei și secreției ECM

Hiperactivarea mTORC1 a fost asociată cu:

• Inhibarea fluxului autofagic (acumulare de p62/SQSTM1 și LC3).
• Disorganizarea organitelor intracelulare (reticul endoplasmatic dilatat, Golgi fragmentat, mitocondrii fragmentate).
• Acumularea lipidelor și proteine matriceale (ex. THBS1, colagen IX, XI).
• Afectarea secreției ECM, contribuind la degradarea și închiderea prematură a cartilajului de creștere.

Consecințele metabolice și impactul asupra supraviețuirii celulare

Condrocitele CreTW devin vulnerabile în condiții de stres nutrițional:

• Aminoacid-depleția duce la moarte celulară accelerată în prezența unei activări aberante a mTORC1.
• Suplimentarea cu nicotinamid mononucleotid (NMN), un precursor NAD+, reduce moartea celulară și susține supraviețuirea, prin corectarea dezechilibrului redox.

Rezultate și implicații

• Disfuncția mitocondrială blochează activitatea OXPHOS, dar condrocitele compensează prin activarea segmentelor inverse ale ciclului TCA.
• Aceste adaptări sprijină sinteza aminoacizilor, care alimentează hiperactivarea mTORC1.
• Pe termen lung, activarea mTORC1 perturbă autofagia, ECM-ul și supraviețuirea celulară.
• Intervențiile care restabilesc echilibrul redox (ex. NMN) pot preveni degenerarea cartilajului și îmbătrânirea scheletului.

Concluzii

Studiul demonstrează că reconfigurarea metabolică determinată de disfuncția mitocondrială nu este doar un mecanism compensatoriu, ci o cauză directă a îmbătrânirii accelerate a cartilajului de creștere. Activarea mTORC1, susținută de sinteza aminoacizilor și perturbarea homeostaziei redox, joacă un rol central în acest proces. Intervențiile care țintesc echilibrul redox sau moderează activitatea mTORC1 pot constitui strategii promițătoare pentru prevenirea degenerării cartilajului și tratamentul complicațiilor osoase în bolile mitocondriale.