Editarea genetică tratează pentru prima dată deficiența de CPS1 la un nou-născut

Un caz clinic remarcabil, descris în ediția din mai 2025 a revistei New England Journal of Medicine, aduce în prim-plan o realizare fără precedent în medicina genomică: corectarea prin editing de bază a unei mutații genetice responsabile de deficiența de carbamoil-fosfat sintetază 1 (CPS1). Tehnologia, aplicată cu succes pentru prima dată într-un context uman, a fost utilizată pentru a trata un sugar diagnosticat cu această tulburare metabolică rară și severă.

Context

Ce este deficiența de CPS1?

CPS1 este o enzimă mitocondrială esențială pentru ciclul ureei, facilitând reacția dintre amoniac și bicarbonat pentru formarea carbamoil-fosfatului. În absența CPS1 funcționale, detoxifierea amoniacului devine imposibilă, ceea ce duce la hiperamoniemii severe, cu risc crescut de:

• Întârziere în dezvoltare și dizabilitate intelectuală

• Crize epileptice, encefalopatie și comă

• Deces neonatal, dacă nu se intervine prompt

Boala este o eroare înnăscută de metabolism cu transmitere autosomal recesivă, cu o incidență estimată între 1 la 800.000 și 1 la 1,3 milioane de nou-născuți. Peste 300 de mutații au fost identificate în gena CPS1, cele mai frecvente fiind:

• Mutații de tip missense, ce determină substituția unui aminoacid

• Mutații de tip nonsense, care duc la apariția unui codon stop prematur, rezultând în proteine trunchiate, complet nefuncționale

Hiperamoniemia severă poate apărea în primele 24–48 de ore de viață. În prezent, tratamentele includ dializă, terapie cu agenți de captare a amoniacului, restricție proteică și, în cazurile grave, transplant hepatic.

Despre noua tehnologie: Base editing

Ce este editingul de bază?

Base editing este o tehnologie de editare genetică de nouă generație, care permite corectarea precisă a unei singure baze azotate din ADN, fără a produce rupturi în catena dublă, așa cum face sistemul clasic CRISPR-Cas9.

Cum funcționează?

• Un complex format din enzima Cas9 modificată (Cas9 nickase) și o ARN-ghidă (gRNA) este direcționat către nucleotidul mutant din gena CPS1.

• În acest caz, s-a utilizat un adenine base editor (ABE), care a transformat o pereche adenină-timină (A-T) într-o pereche corectă guanină-citozină (G-C).

• Editarea a avut loc pe catena necodantă, unde adenina a fost deaminată în inozină, recunoscută de sistemul celular ca guanină, restabilind astfel secvența normală pe catena codantă.

Această metodă evită ruperea ADN-ului și nu depinde de procesele de reparare celulară (NHEJ sau HDR), ceea ce reduce semnificativ riscul de inserții sau deleții nespecifice (indels) și crește siguranța clinică.

Rezultate

Etapele și validarea preclinică

• Cercetătorii au testat diverse combinații de ABE și gRNA în studii in vitro și in vivo, identificând un singur set optim cu eficiență și precizie ridicată.

• Editarea a fost confirmată prin apariția CPS1 funcțională completă, ceea ce a restabilit activitatea ciclului ureei la nivel celular.

Aplicare clinică

• Terapia a fost administrată într-un cadru experimental controlat, la un nou-născut diagnosticat cu mutație patologică a genei CPS1.

• Nu au fost raportate reacții adverse severe în perioada imediată post-terapie, dar monitorizarea pe termen lung este esențială pentru a evalua:

  • Posibile efecte off-target

  • Răspunsuri imune împotriva componentelor sistemului de editare

  • Durabilitatea răspunsului terapeutic în timp, inclusiv prin biopsii hepatice

Concluzii

Acest caz reprezintă prima corectare genetică de precizie a unei boli metabolice rare prin editing de bază, deschizând o cale promițătoare pentru tratarea altor afecțiuni genetice monogenice severe, în special la nou-născuți.

„Pentru pacienții cu deficiență de CPS1 și alte boli ultrarare, aceste rezultate oferă speranță – dar avem nevoie de validare în cazul celui de-al doilea pacient, al treilea și mai departe,”
au concluzionat autorii studiului, Dr. Andrea Gropman și Dr. Alexis Komor.

Perspective viitoare

• Extinderea studiilor către alte mutații ale genei CPS1, precum și alte tulburări ale ciclului ureei

• Dezvoltarea unor platforme de editare personalizate, bazate pe profilul genetic al pacientului

• Integrarea editingului de bază în programele de screening neonatal, pentru intervenție timpurie

• Studii clinice multicentrice pentru a stabili eficacitatea și siguranța la scară mai largă

Această realizare confirmă potențialul terapiei genice de a oferi vindecare reală și definitivă, în locul unei gestionări cronice a bolii. Medicina de precizie genomică intră astfel într-o nouă eră terapeutică.