Inteligența artificială redefinește evaluarea riscului genetic, prezicând ce mutații genetice determină cu adevărat boala

Un studiu publicat în revista Science de o echipă de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai propune un model de inteligență artificială (AI) capabil să estimeze cu acuratețe penetranța variantelor genetice rare. Noua metodă folosește date de laborator obișnuite, cum ar fi profilul lipidic sau funcția renală, pentru a evalua riscul de boală la nivel individual.
Interpretarea variantelor genetice rare reprezintă o provocare majoră în medicina genomică. Multe dintre acestea sunt clasificate ca variante de semnificaţie incertă, ceea ce lasă pacienții și medicii fără răspunsuri clare privind riscul real de boală. De asemenea, abordările tradiționale se bazează pe cohortele familiale sau pe studii caz-control, metode limitate de dimensiuni reduse și de clasificări binare ale bolii.

Despre studiu

Obiectiv

Scopul a fost dezvoltarea unui sistem scalabil de estimare cantitativă a penetranței variantelor genetice rare, integrând date de laborator de rutină cu informații genetice.

Metodologie

• Au fost analizate date de la 1.347.298 de participanți cu fișe medicale electronice.
• S-au construit modele ML (machine learning - învățare automată) pentru 10 boli genetice comune, printre care: hipercolesterolemia familială, cardiomiopatia hipertrofică, boala polichistică renală, sindromul Lynch, diabetul monogenic, etc.
• Modelul a fost aplicat pe un cohort secvențiat independent, iar pentru fiecare variantă rară s-a calculat un scor de penetranță între 0 și 1 (ML penetrance).

Evaluarea variantelor

• Au fost analizate 1.648 de variante genetice rare din 31 de gene cu predispoziție autosomal dominantă.
• ML penetrance a fost cea mai ridicată pentru variante patogenice și care și-au pierdut funcția, intermediară pentru variantele de semnificaţie incertă și cea mai scăzută pentru variante benigne.
• Modelul a corelat cu biomarkeri clinici relevanți:
  – Persoanele cu variante hipercolesterolemie familială penetrante aveau 119 mg/dl LDL mai ridicat
  – Pacienții cu variante boală renală polichistică penetrante aveau 40 ml/min mai puțin rata de filtrare glomerulară

Rezultate

Clasificare mai nuanțată a riscului genetic

• Modelul a identificat diferențe clare între variante cu același status inițial în arhiva ClinVar.
• Unele variante etichetate drept „incerte” au demonstrat un risc clar de boală.
• Altele, anterior considerate patogenice, au avut un impact clinic redus în datele reale.

Utilitate clinică potențială

• Modelul ar putea sprijini deciziile medicale în cazul rezultatelor genetice ambigue.
• Un scor ML ridicat ar putea justifica screening precoce sau intervenții profilactice (ex. sindromul Lynch și cancerul colorectal).
• Scoruri scăzute ar putea preveni anxietatea nejustificată sau tratamentele excesive.

Validare biologică

ML penetrance a fost corelată cu:

• Funcția cardiacă în cardiomiopatia hipertrofică
• Risc de boală renală terminală în boala renală polichistică
• Măsuri fiziologice (ECG, semne vitale, laborator) alterate în cazurile penetrante

Concluzii

Modelul dezvoltat de echipa de la Mount Sinai oferă o abordare scalabilă și accesibilă pentru estimarea penetranței variantelor genetice rare. Aceasta:

• integrează date uzuale din medicina de rutină cu algoritmi avansați de ML;
• permite cuantificarea riscului pe o scară continuă, mai realistă decât clasificările binare;
• poate ghida interpretarea variantelor de semnificație incertă;
• ajută la personalizarea screeningului și a deciziilor clinice în medicina genomică;
• reprezintă un prototip pentru viitoare aplicații ale AI în genetică clinică.

Lucrarea, intitulată „Machine learning-based penetrance of genetic variants”, demonstrează potențialul AI de a transforma modul în care interpretăm și gestionăm informația genetică în practica medicală.