Proteomica leziunilor gastrice asociate Helicobacter pylori: de la infecție la cancer gastric

Cancerul gastric reprezintă una dintre principalele cauze de mortalitate oncologică la nivel global. O mare parte din cancerele gastrice non-cardiale sunt atribuite infecției cu Helicobacter pylori, care declanșează o cascadă progresivă de leziuni gastrice (cascada Correa), pornind de la gastrită superficială și ajungând până la adenocarcinom invaziv. În acest context, studiul cercetătorilor chinezi publicat în revista Cancer Biology & Medicine își propune să elucideze evenimentele moleculare cheie care definesc carcinogeneza gastrică indusă de H. pylori, utilizând o abordare integrativă multi-omică.
Deși numeroase cercetări au explorat mecanismele inflamației cronice asociate infecției cu H. pylori, lacune importante persistă în înțelegerea modului în care aceste procese interacționează cu tranziția leziunilor gastrice de la stadii precanceroase la cancer invaziv. Există puține studii care să compare simultan modificările moleculare induse de H. pylori cu cele observate în progresia leziunilor gastrice.

Despre studiu

Design și cohortele analizate

Studiul a integrat date din:

• Caz-control cu 166 de subiecți din cohorta Linqu (Shandong, China)
• Set de validare cu 99 de pacienți din Beijing
• Date single-cell RNA-seq (n = 18 subiecți) din baza GEO
• Cohortă prospectivă UK Biobank cu 48.529 participanți

Proteomica tisulară a fost obținută prin LC-MS/MS și analizată cu platforma Firmiana. Profilul proteomic circulant a fost evaluat folosind platforma Olink Explore 3,072.

Strategii de analiză

• Identificarea proteinelor diferențial exprimate asociate cu infecția H. pylori
• Validarea markerilor în cohortele independente
• Analiza expresiei genelor la nivel de celulă unică pentru identificarea tipurilor celulare implicate
• Dezvoltarea scorurilor de risc proteic tisular și circulant pentru predicția progresiei leziunilor și a riscului de cancer gastric

Rezultate

Proteine diferențial exprimate în funcție de infecția H. pylori

În cohorta Linqu, au fost identificate 101 proteine diferențial exprimate între persoanele infectate și neinfectate. Acestea erau implicate în:

• Activarea imună (fagocitoză, adeziune celulară, activarea leucocitelor)
• Metabolismul proteic și plierea proteinelor
• Procese inflamatorii și de diferențiere celulară

Markerii comuni pentru H. pylori și cancer gastric

Dintre cele 101 proteine, 32 au fost semnificativ asociate și cu riscul de cancer gastric în ambele cohorte Linqu și Beijing. Dintre acestea, 28 au fost validate, iar proteine precum OLFM4, TYMP, ENO1 (intensificate) și IGFBP2, TFF2 (atenuate) au arătat asocieri consistente.

Expresia celulară a markerilor cheie (scRNA-seq)

Analiza transcriptomică la nivel de celulă unică a identificat:

• Markerii atenuați erau specifici pentru celulele epiteliale normale
• Markerii intensificați erau exprimați în celulele epiteliale, stromale și imune

Markerii precum OLFM4 și ENO1 au arătat o expresie crescândă progresivă de la epiteliu normal la metaplazie intestinală și apoi la celule maligne.

Scoruri proteice pentru stratificarea riscului

Pe baza celor 28 de proteine cheie, au fost dezvoltate două scoruri de risc:

• Scor tisular proteic (15 proteine, validat și la nivel transcriptomic în TCGA): asociat cu un risc de progresie la neoplazie gastrică (raport de șanse = 7,22 pentru grupul cu scor mare)
• Scor circulant proteic (12 proteine măsurate în UKB): raport de risc = 3,73 pentru grupul cu risc ridicat

Adăugarea scorului proteic la modelul bazat pe vârstă și sex a crescut semnificativ acuratețea predicției (aria de sub curbă = 0,75 vs. 0,71, P = 0,0039).

Concluzii

Acest studiu reprezintă prima integrare cuprinzătoare a proteomicii tisulare, circulante și transcriptomicii la nivel unicelular pentru elucidarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei gastrice induse de H. pylori. S-au identificat semnături proteice comune care reflectă atât infecția, cât și progresia spre cancer, iar aceste semnături pot fi utilizate în stratificarea riscului și screeningul non-invaziv al populațiilor aflate în risc.

Având în vedere dificultățile implementării screeningului endoscopic pe scară largă, utilizarea markerilor circulanți validați prospectiv oferă o soluție promițătoare pentru prevenția personalizată a cancerului gastric. Validarea multicentrică și extinderea acestor abordări în studii viitoare vor fi esențiale pentru translația în practica clinică.