Flavonolii din alimente pot bloca proteinele rezistente la medicamente și pot stimula absorbția medicamentelor

Un studiu complex publicat recent în Scientific Reports de o echipă de cercetători sud-coreeni a investigat interacțiunile dintre flavonoli și Proteina rezistenței la cancerul de sân (BCRP), un transportor implicat în farmacocinetica medicamentelor și rezistența la chimioterapie. Cercetarea a combinat abordări in vitro, in vivo și in silico pentru a evalua potențialul flavonolilor de a inhiba BCRP și de a crește biodisponibilitatea medicamentelor substrat.
BCRP, codificat de gena ABCG2, este un transportor de eflux implicat în eliminarea activă a unui spectru larg de compuși, inclusiv medicamente (rosuvastatin, topotecan, irinotecan) și metaboliți endogeni. Localizarea sa în intestin, ficat, rinichi și barierele hematoencefalică și placentară îi conferă un rol major în farmacocinetică, influențând absorbția, distribuția și excreția substanțelor.

Flavonoidele, compuși polifenolici regăsiți în dietă (ceai verde, fructe de pădure, cereale), au demonstrat efecte antioxidante, antiinflamatorii și antitumorale. Anumite flavonoli, precum quercetina sau morina, au fost raportate anterior ca inhibitori ai BCRP, dar impactul structural al diferitelor substituenți chimici asupra acestei interacțiuni rămânea incomplet înțeles.

Despre studiu

Obiective

• Identificarea flavonolilor cu potențial inhibitor asupra BCRP.
• Evaluarea capacității acestora de a inversa rezistența la medicamente antitumorale.
• Confirmarea efectelor in vivo și analiza interacțiunilor moleculare prin modelare moleculară.

Metodologie

Au fost testați 77 de flavonoli furnizați de Korea Chemical Bank, toți având aceeași structură de bază dar substituenți diferiți (hidroxi, metoxi, glicozide). Evaluarea a implicat:

• Test in vitro de acumulare celulară cu prazosin ca substrat BCRP, folosind celule MDCKII-BCRP și MDCKII-mock.
• Determinarea valorilor IC50 pentru compușii cu inhibiție >25% la 2 µM.
• Testarea reversiei rezistenței la SN-38, metabolit activ al irinotecanului, în prezența flavonolilor selectați.
• Studiu de farmacocinetică in vivo pe șobolani Sprague-Dawley folosind sulfasalazină (substrat BCRP) cu/ fără coadministrarea a doi flavonoli potenți.
• Analize de molecular docking pe structura BCRP (PDB ID: 6ffc) pentru 14 flavonoli cu IC50 < 5 µM.

Rezultate

Screening și inhibiția BCRP

Dintre cei 77 de flavonoli, 22 au inhibat BCRP cu >25% la 2 µM. Cel mai potent inhibitor a fost 3,4′-dimethoxyflavone, cu inhibiție de 62% și IC50 de 1,62 µM. Alți 13 compuși au avut IC50 sub 5 µM.

Reversia rezistenței la SN-38

BCRP a crescut rezistența la SN-38 de la un CC50 de 0,634 µM la 13,5 µM. În prezența flavonolilor, rezistența a fost inversată semnificativ. Șase flavonoli (inclusiv 3,4′-dimethoxyflavone și 3,6,3′,4′-tetramethoxyflavone) au redus CC50 aproape la nivelul controlului (mock), indicând o inversie completă a rezistenței.

Analiza de docking molecular

Toți cei 14 flavonoli s-au legat de regiunea activă a BCRP cu energii de legare < −8,5 kcal/mol. Interacțiunile majore au implicat:

• THR A:435 și ASN A:436 – legături de hidrogen.
• PHE A:432 și PHE B:439 – interacțiuni π–π.
• VAL B:546, MET B:549 – interacțiuni hidrofobe.

Structurile flavonolilor au influențat tipul de interacțiuni: cei cu multe grupe hidroxi au format mai multe legături de hidrogen, iar cei metoxilați au avut interacțiuni hidrofobe mai intense.

Studiu farmacocinetic in vivo

La administrarea orală de sulfasalazină (2 mg/kg), coadministrarea cu flavonoli a crescut semnificativ expunerea sistemică:

• 3,4′-dimethoxyflavone: creștere de 1,79 ori a AUClast (p < 0,05).
• 3,6,3′,4′-tetramethoxyflavone: creștere de 1,74 ori a AUClast (p < 0,05).

Totuși, ambele flavonoli au avut o biodisponibilitate scăzută, ceea ce sugerează o acțiune predominant intestinală.

Concluzii

Studiul demonstrează că anumiți flavonoli pot acționa ca inhibitori potenți ai BCRP, atât in vitro, cât și in vivo, având potențial în:

• Creșterea biodisponibilității medicamentelor substrat BCRP.
• Depășirea rezistenței la chimioterapie, mai ales în cancerele cu expresie BCRP crescută.
• Dezvoltarea unor noi adjuvanți terapeutici în funcție de profilul transportorilor exprimat tumoral.

Limitările privind biodisponibilitatea redusă și diferențele interspecii necesită validare suplimentară în studii clinice. Totodată, cercetările viitoare ar trebui să includă teste pe modele tumorale și să investigheze selectivitatea față de alți transportori, precum MDR1.