Genetica și mediul modelează distinct epigenomul celulelor imune umane

Un studiu realizat la Salk Institute for Biological Studies și publicat în Nature Genetics la data de 27 ianuarie 2026 a analizat modul în care factorii genetici și expunerile de mediu influențează epigenomul celulelor imune umane. Cercetarea arată că genetica și mediul acționează prin mecanisme epigenetice diferite, cu implicații directe pentru înțelegerea bolilor infecțioase și inflamatorii.

Rezumat

• Studiul a analizat 171 de probe de celule mononucleare din sânge periferic (PBMC) provenite de la 110 indivizi.

• Au fost investigate șapte tipuri majore de expuneri: virusuri (HIV-1, SARS-CoV-2, virus gripal A), bacterii (MRSA, MSSA), vaccin antrax și organofosfați.

• Au fost utilizate tehnici de secvențiere epigenomică la nivel unicelular: snmC-seq2 (metilare ADN) și snATAC–seq (accesibilitate cromatiniană).

• Au fost identificate regiuni diferențial metilate asociate expunerilor (eDMR) și regiuni diferențial metilate asociate genotipului (gDMR).

• eDMR sunt îmbogățite la nivel de enhanceri și promotori, în timp ce gDMR sunt localizate predominant în corpul genelor.

• Variantele genetice asociate bolilor se colocalizează frecvent cu loci de tip meQTL, într-un mod specific tipului celular.

Context

Epigenomul reprezintă interfața dintre genom și mediu, reglând expresia genelor fără a modifica secvența ADN. Studii anterioare, în special pe țesuturi bulk, au estimat că eritabilitatea metilării ADN la nivel de CpG este relativ modestă (aproximativ 5–19%), sugerând un rol important al mediului. Totuși, aceste estimări nu au putut surprinde specificitatea celulară a efectelor genetice și de mediu. Acest studiu abordează direct această limitare printr-o analiză unicelulară, integrând genetica, metilarea ADN și accesibilitatea cromatinei.

Despre studiul actual

Design și participanți

• 110 indivizi, din care unii evaluați longitudinal (HIV-1, gripă).

• 171 probe PBMC, incluzând controale interne și externe.

• Expuneri investigate:

  • Virale: HIV-1 (pre-infecție, acut, cronic), SARS-CoV-2 (forme severe și non-severe), virus gripal A (H3N2).

  • Bacteriene: MRSA și MSSA.

  • Chimice: organofosfați (inclusiv clorpirifos, evaluat prin niveluri urinare de TCPY).

  • Imunologice: vaccin antrax (BioThrax).

Tipuri celulare analizate

Au fost sortate prin citometrie în flux șapte tipuri majore de celule imune, ulterior rafinate epigenomic în nouă stări funcționale, incluzând:

• Limfocite T CD4 și CD8 (naive și memorie)

• Limfocite B naive și de memorie

• Celule NK naive și active

• Monocite

Metodologie

• snmC-seq2 pentru profilarea metilării ADN la nivel unicelular (acoperire genomică per celulă: 5–10%).

• snATAC–seq pentru evaluarea accesibilității cromatinei.

• Analize statistice complexe, incluzând:

  • Identificarea eDMR și gDMR

  • Analize de tip methylation quantitative trait loci (meQTL)

  • Colocalizare cu variante genetice din studii GWAS

  • Corelare metilare–accesibilitate cromatiniană

În total, au fost analizate peste 104.000 de celule.

Rezultate

Remodelare epigenomică indusă de expuneri

• Au fost identificate 756.575 eDMR, dintre care:

  • 517.698 hipometilate

  • 238.877 hipermetilate

• În medie, fiecare combinație expunere–tip celular a prezentat aproximativ 10.000 eDMR.

• Cele mai pronunțate efecte epigenetice au fost observate în:

  • SARS-CoV-2,

  • organofosfați,

  • MRSA/MSSA.

Specificitate celulară și severitatea bolii

• HIV-1 a indus modificări epigenomice majore în celulele NK, limfocitele T CD8 naive și de memorie, cu redistribuiri marcate ale subpopulațiilor celulare.

• În COVID-19, a fost identificat un subtip de monocite puternic asociat bolii, prezent atât în forme severe, cât și non-severe (P = 1,32 × 10⁻²⁷⁸).

• Genele diferențial metilate în aceste monocite sunt implicate în:

  • semnalizarea interleukinei-1 (IL-1)

  • semnalizarea interleukinei-18 (IL-18)

  • fagocitoză și endocitoză.

Diferențe între eDMR și gDMR

• eDMR:

  • Îmbogățite în enhanceri, promotori și regiuni cu markeri activi (H3K27ac, H3K4me1).

  • Asociate cu situsuri de legare pentru factori de transcripție cheie (PRDM1, TCF7, CEBP).

• gDMR:

  • 275.283 regiuni identificate.

  • Preferențial localizate în corpul genelor, îmbogățite în H3K36me3.

  • Mai frecvente în limfocitele de memorie, sugerând un rol genetic stabil pe termen lung.

Integrarea metilării cu accesibilitatea cromatiniană

• În HIV-1, modificările de metilare au fost semnificativ corelate cu modificările de accesibilitate cromatiniană.

• Până la 25,6% dintre eDMR hipometilate s-au suprapus cu regiuni care au devenit mai accesibile cromatinian.

Legătura cu bolile umane

• Variantele genetice asociate bolilor (GWAS) s-au colocalizat frecvent cu meQTL, într-un mod specific tipului celular.

• Exemple relevante:

  • Eczema și litiaza biliară – asociate predominant cu meQTL din limfocite T.

  • SNP-ul rs10791824, asociat eczemei, corelat cu metilarea și expresia genei EFEMP2.

Concluzii

Studiul demonstrează că mediul și genetica influențează epigenomul imun prin mecanisme distincte, dar complementare. Mediul acționează predominant asupra elementelor reglatoare dinamice, în timp ce genetica modelează arhitectura epigenetică stabilă a genelor. Acest atlas epigenomic unicelular oferă o bază solidă pentru identificarea de biomarkeri de expunere, pentru înțelegerea mecanismelor bolilor imune și pentru dezvoltarea unor strategii de medicină de precizie.