Infarctele miocardice apărute pe timpul nopții sunt mai puțin severe decât cele survenite în timpul zilei

Un studiu complex de imunologie experimentală arată că activitatea inflamatorie a neutrofilelor este reglată de un mecanism circadian intrinsec și că această reglare poate fi exploatată terapeutic. Cercetarea publicată în Journal of Experimental Medicine demonstrează că activarea farmacologică a receptorului CXCR4 reduce semnificativ leziunile tisulare sterile, inclusiv infarctul miocardic și ocluzia vasculară, fără a afecta capacitatea organismului de a combate infecțiile.
Neutrofilele reprezintă prima linie de apărare a imunității înnăscute, fiind rapid recrutate la locul traumatismelor sau infecțiilor. Deși esențiale pentru controlul agenților patogeni, aceste celule posedă un potențial citotoxic ridicat care poate produce leziuni ireversibile țesuturilor sănătoase din vecinătate.

Acest paradox – protecție antimicrobiană versus lezare inflamatorie – a limitat dezvoltarea unor terapii eficiente care să atenueze inflamația fără a compromite apărarea imună. Dovezi recente au arătat însă că neutrofilele nu sunt o populație omogenă, ci își modifică fenotipul și funcțiile în funcție de țesut, context patologic și moment al zilei.

Răspunsurile inflamatorii prezintă variații circadiene marcate, iar acest fenomen este deosebit de relevant în bolile cardiovasculare. Evenimentele ischemice apărute dimineața devreme sunt asociate cu distrucție miocardică mai severă și prognostic mai nefavorabil, corelându-se cu nivelurile circulante și starea de activare a neutrofilelor.

Despre studiu

Plecând de la descoperiri anterioare privind existența unui ceas circadian intrinsec al neutrofilelor, controlat de factorul de transcripție Bmal1, autorii au investigat dacă manipularea acestui mecanism poate reduce inflamația patologică.

Studiul a utilizat o gamă largă de modele experimentale:

• ischemie–reperfuzie miocardică la șoarece
• inflamație vasculară în boala cu celule seceră
• leziuni cutanate sterile
• analize imagistice intravitale și transcriptomică unicelulară
• analize retrospective la pacienți cu infarct miocardic acut

O ipoteză centrală a fost că receptorul CXCR4, cunoscut ca inhibitor al „îmbătrânirii” circadiene a neutrofilelor, ar putea funcționa ca un comutator fiziologic între starea proinflamatorie și una protectoare.

Rezultate

Neutrofilele determină variațiile circadiene ale leziunilor ischemice

În modelul de ischemie–reperfuzie miocardică, severitatea infarctului a prezentat oscilații circadiene clare, cu leziuni maxime dimineața și minime pe timpul nopții. Depleția neutrofilelor a redus dimensiunea infarctului și a eliminat complet aceste variații, demonstrând rolul central al neutrofilelor.

Analizele clinice la peste 2.000 de pacienți cu infarct miocardic acut au arătat o corelație pozitivă între numărul de neutrofile circulante și nivelurile maxime de troponină, marker al distrucției miocardice. Mai mult, amplitudinea variațiilor circadiene ale severității infarctului a fost dependentă de nivelurile neutrofilelor.

Ceasul circadian al neutrofilelor, nu numărul lor, dictează severitatea inflamației

Șoarecii cu inactivarea specifică a ceasului circadian al neutrofilelor (Bmal1ΔN) au fost protejați de leziuni miocardice, în ciuda unor niveluri circulante normale sau crescute de neutrofile. Aceștia au pierdut complet oscilațiile circadiene ale inflamației, indicând că starea funcțională a neutrofilelor este determinantă, nu simpla lor prezență.

Activarea CXCR4 inhibă îmbătrânirea circadiană a neutrofilelor

Activarea genetică sau farmacologică a CXCR4 a inhibat îmbătrânirea circadiană a neutrofilelor. Un agonist sintetic al CXCR4, ATI2341, a indus un comportament „nocturn”, non-patogenic al neutrofilelor, caracterizat prin:

• aderență și migrare controlată
• reducerea activării intravasculare
• inhibiția semnalizării CXCR2 proinflamatorii

Aceste efecte au apărut fără modificarea numărului total de neutrofile sau a ritmurilor circadiene sistemice.

Protecție vasculară în boala cu celule seceră

Într-un model murin de boală cu celule seceră, activarea CXCR4 a redus interacțiunile patologice dintre neutrofile și eritrocitele falciforme, a îmbunătățit fluxul microvascular și a crescut supraviețuirea, fără a influența splenomegalia sau hematopoieza.

Protecție cardiacă pe termen scurt și lung

Tratamentul cu agonist CXCR4 a redus semnificativ dimensiunea infarctului miocardic și a îmbunătățit funcția cardiacă pe termen lung, demonstrată prin evaluări ecocardiografice la patru săptămâni post-ischemie.

Efectul protector a fost complet absent la șoarecii lipsiți de CXCR4 specific în neutrofile, confirmând că mecanismul este mediat direct prin aceste celule.

Relocalizarea neutrofilelor protejează țesutul sănătos

Un rezultat-cheie al studiului a fost identificarea unui mecanism neașteptat: activarea CXCR4 nu reduce recrutarea neutrofilelor, ci le repoziționează.

În leziunile cutanate și în miocardul ischemic:

• ziua, neutrofilele se extind în țesutul sănătos adiacent, provocând moarte celulară colaterală
• noaptea sau după activarea CXCR4, neutrofilele rămân concentrate strict în zona lezată

Această redistribuire limitează apoptoza celulelor sănătoase din vecinătate și reduce extinderea leziunilor inflamatorii.

Apărarea antimicrobiană este conservată

În mod crucial, activarea CXCR4 nu a compromis funcțiile antimicrobiene ale neutrofilelor. Producția de specii reactive de oxigen, interleukina 1 beta și formarea de capcane extracelulare neutrofilice au fost păstrate.

Modelele de infecție cu Staphylococcus aureus și Candida albicans au arătat că tratamentul nu agravează evoluția bolii și poate chiar îmbunătăți controlul infecției bacteriene.

Implicații și perspective

Acest studiu identifică axa CXCR4–ceas circadian al neutrofilelor ca un checkpoint fiziologic care separă inflamația distructivă de imunitatea eficientă. Spre deosebire de strategiile care reduc numărul sau funcția globală a neutrofilelor, această abordare:

• limitează inflamația sterilă patologică
• protejează organele vitale
• menține apărarea antimicrobiană

În ansamblu, activarea selectivă a CXCR4 oferă un model conceptual și terapeutic nou pentru controlul inflamației, valorificând mecanismele circadiene naturale ale sistemului imun și deschizând perspective importante pentru tratamentul bolilor cardiovasculare și inflamatorii severe.