Leucemia acută mieloblasică la copil

Leucemia acută mieloblastică reprezintă un grup de hemopatii maligne ce se caracterizează prin afectarea precursorilor mieloizi de la nivelul măduvei hematogene. Leucemia acută mieloblastică a copilului reprezintă aproximativ 15-20% din totalitatea cazurilor de homaptii maligne ale copilului, dar în același timp este responsabilă de mai mult de jumătate din totalitatea deceselor produse ca urmare a leucemiei la acești pacienți.

Epidemiologie

La nivel global, incidența leucemiei acute mieloblastice în cadrul copiilor (0-19 ani) este de aproximativ 6-7 cazuri la 1.000.000 pacienți pe an, în fiecare an aproximativ 10.000 de copii dezvoltă leucemie acută mieloblastică. Din totalitatea leucemiilor, cea mai frecventă este leucemia acută limfoblastică, fiind responsabilă de 75-80% din cazurile de leucemie la copil, leucemia acută mieloblastică reprezentând 15-20% din totalitatea cazurilor. Există însă unele regiuni în care incidența leucemiei acute mieloblastice este egală cu cea a leucemiei acute limfoblastice (Africa).

Incidența maximă este întâlnită la copiii cu vârsta de sub un an, ulterior incidența scade. Există cazuri de leucemie acută mieloblastică încă din perioada de nou-născut. În ceea ce privește distribuția pe sexe, leucemia acută mieloblastică afectează în aceeași proporție băieții și fetele. (4, 6, 7, 8, 9)

Etiologie și factori de risc

Leucemia acută mieloblasică la copil are etiologie necunoscută, la fel ca și în cazul celorlalte hemopatii maligne; se consideră ca aceasta survine ca urmare a acțiunii mai multor factori la anumiți indivizi cu susceptibilitate ridicată. Leucemia acută mieloblastică apare ca urmare a apariții unei mutații la nivelul unui progenitor stem la nivelul măduvei hematogene, cu blocarea acestuia într-un stadiu intermediar de maturație și cu scăderea numărului de celule mature, funcționale. Au fost identificate numeroase mutații cromozomiale prezente la pacienții cu leucemie acută mieloblastică. De asemenea, leucemia acută mieloblastică este mai frecventă la copiii cu anumite anomalii genetice:

• sindrom Down,
• anemie Fanconi,
• neurofibromatoză tipul I,
• sindrom Noonan,
• sindrom Shwachman-Diamond,
• anemie aplastică,
• sindrom Li-Fraumeni.

Expunerea la anumiți factori de mediu se însoțește de o creștere a ratei de leucemie acută mieloblastică. Expunerea in utero la radiații ionizante crește riscul de apariție al leucemiei acute mieloblastice. Expunerea la benzen sau toluen reprezintă un factor de risc pentru apariția leucemiei acute mieloblastice. Consumul de alcool în timpul sarcinii crește riscul de leucemie acută mieloblastică a copilului. De asemenea, sarcina la o vârstă înaintată a mamei, dar nu și a tatălui, a arătat că poate crește riscul de leucemie acută mieloblastică.

Există însă și un factor ce este considerat a fi protector: alimentația naturală în primele șase luni de viață reduce riscul de leucemie acută mieloblastică la copil.

Un rol limitat pentru această afecțiune îl ocupă fumatul mamei în timpul sarcinii, expunerea prenatală la benzen, utilizarea antibioticelor în timpul sarcinii. (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9)

Clasificarea leucemiei acute mieloblastice

Clasificarea leucemiei acute mieloblastice se bazează pe originea celulei neoplazice, prima clasificare fiind clasificarea FAB (French-American-British). Aceasta cuprinde 8 stadii, de la M0 la M7.

• M0: leucemie acută mieloblastică cu minimă diferențiere;
• M1: leucemie acută mieloblastică fără maturație: sunt prezenți blaști cu puține granule azurofile sau corpi Auer; poate fi prezentă t (8;21);
• M2: leucemie acută mieloblastică cu maturație granulocitică: majoritatea celulelor neoplazice de la nivelul măduvei osoase sunt reprezentate de mieloblaști și promielocite leucemice; de asemenea sunt prezenți și corpi Auer; poate fi prezentă t (8;21) ;
• M3: leucemie promielocitică: se caracterizează prin prezența de promielocite ce conțin granulații și corpi Auer; poate fi prezentă t (15;17);
• M4: leucemie mielomonocitară: sunt prezenți mieloblaști, promielocite, promonocite, celule monocitoide ce conțin granulații; poate fi prezentă t (9;11);
• M5: leucemie monocitară: monocite moderat diferențiate sau bine diferențiate; poate fi prezentă t (11;23), t (11;17);
• M6: eritroleucemia: peste jumătate din totalitatea celulelor măduvei hematogene sunt eritroblaști ce prezintă atipii;
• M7: leucemie magacariocitară; poate fi prezentă t (1;22).
•  

Clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății a leucemiei acute mieloblastice a fost introdusă pentru prima oară în 2001, utilizează informații citogenetice și se corelează cu prognosticul leucemiei. (1, 6, 7, 8, 9)

Manifestările clinice ale leucemiei acute mieloblastice a copilului

Leucemia acută mieloblasică la copil are manifestări clinice variate; la momentul prezentării copilul poate avea o simptomatologie minimă cauzată de anemie sau de o infecție, sau tabloul clinic la momentul diagnosticului poate fi sever ca urmare a unei complicații a leucemiei prin disfuncție de organ. Deseori simptomatologia este prezentă anterior diagnosticului cu până la 1-6 săptămâni.

Simptomatologia clinică se datorează proliferării maligne ce determină infiltrarea blastică a măduvei hematogene responsabilă de apariția sindromului de insuficiență medulară. Acesta se caracterizează prin anemie, neutropenie și trombocitopenie. Anemia se manifestă prin paloare, fatigabilitate, astenie, febră, tahicardie, cefalee. Anemia este agravată de sângerările ce apar ca urmare a trombocitopeniei. Neutropenia este prezentă deseori la pacienții cu leucemie acută mieloblastică. Aceasta apare ca urmare a scăderii producerii de neutrofile datorită infiltrării blastice a măduvei hematogene. Prin urmare riscul de infecție este crescut, mai ales la scăderi ale valorii absolute a neutrofilelor sub 500 neutrofile/mm³. Febra apare deseori la copiii cu leucemie acută mieloblastică și este datorată infecțiilor, dar poate apărea și în absența infecției. Trombocitopenia se caracterizează prin sângerări diverse: peteșii, echimoze, gingivoragii, epistaxis, sângerări la nivel gastrointestinal sau la nivelul sistemului nervos central.

La valori de peste 200.000 leucocite/mm³ poate apărea sindromul de leucostază. Acesta se caracterizează prin formarea de trombi leucocitari la nivelul vaselor cu producerea de ischemie și infarcte distal de producerea trombului sau prin hemoragii. Mai frecvent, sindromul de leucostază afectează plămânii și sistemul nervos central. Manifestările pulmonare sunt datorate infiltrării leucemice a alveolelor pulmonare și a parenchimului pulmonar, și se caracterizează prin apariția edemului pulmonar și a insuficienței respiratorii. Manifestările sindromului de leucostază la nivelul sistemului nervos central constau în cefalee și grade variate ale alterării stării de conștiență (somnolență, confuzie, obnubilare, comă). Mortalitatea la 2 săptămâni de la instalarea sindromului de leucostază este de 2-4% și crește la peste 20% în cazul pacienților ce prezintă hemoragie intracraniană sau insuficiență respiratorie. Riscul de sindrom de leucostază la pacienții cu leucemie acută mieloblastică stadiul M5 este mai mare datorită dimensiunilor crescute ale celulelor neoplazice, și apare la valori ale numărului de leucocite de peste 100.000/mm³.

Sindromul de liză tumorală reprezintă o altă complicație ce poate apărea la un pacient cu leucemie acută mieloblastică. Se caracterizează prin hiperuricemie, hiperkaliemie și hiperfosfatemie ca urmare a lizei celulelor neoplazice. Hipokaliemia, hipofosfatemia, hipoalbuminemia și hipocalcemia apar în leucemia acută mieloblastică formele M4 și M5.

Infiltrarea extramedulară este frecventă la pacienții cu leucemie acută mieloblastică. Pot apărea cloroame, sarcoame granulocitare, adenopatii, hepatosplenomegalie, mase mediastinale, hiperplazie gingivală. (4, 5, 6, 7, 8, 9)

Diagnostic

Diagnosticul de leucemie acută mieloblastică la copil este suspectat în momentul apariției simptomatologiei descrise și în prezența unor modificări ale parametrilor biologici. Anemia este prezentă, iar numărul de leucocite poate fi scăzut sau crescut. În formula leucocitare se constată frecvent neutropenie, iar trombocitopenia este întâlnită la peste 75% din totalitatea copiilor cu leucemie acută mieloblastică.

Puncția medulară este necesară pentru confirmarea diagnosticului. Sunt folosite colorații speciale pentru a putea stabili diagnosticul de leucemie acută mieloblastică și de a diferenția-o de leucemia acută limfoblastică: mieloperoxidază, PAS, negru Sudan, esterază. De asemenea, imunofenotiparea ajută la stabilirea diagnosticului și de a preciza tipul de leucemie acută mieloblastică.

Investigațiile imagistice utilizate sunt diverse și cuprind ultrasonografia, radiografia toracică, tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică nucleară. Radiografia toracică este folosită pentru diagnosticul unor mase mediastinale. Ecocardiografia este necesară la pacienții tratați cu antracicline pentru monitorizarea tratamentului deoarece acestea pot duce la apariția cardiomiopatiei dilatative. Tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică nucleară sunt investigații efectuate tuturor pacienților pentru diagnosticul complicațiilor leucemiei. (1, 4, 5, 7, 8, 9)

Tratament

Tratamentul leucemiei acute mieloblastice la copii presupune utilizarea chimioterapiei pentru a obține remisiunea bolii. Tratamentul de inducție utilizează cytarabina și antracicline având o rată de 70% de obținere a remisiunii la 4-6 săptămâni de tratament. În această etapă pot fi administrați și factori de creștere granulocitară și eritrocitară pentru a stimula hematopoieza normală. În tipul M3 de leucemie acută mieloblastică, pe lângă celelalte chimioterapice este administrat și acid all-trans retinoic (ATRA). Urmează apoi tratamentul de consolidare ce durează până la 12 luni și utilizează mai multe chimioterapice. Allotransplantul și autotransplantul de celule stem hematopoietice sunt utilizate la pacienții ce prezintă recidive.

Factorii de prognostic negativ sunt reprezentați de numărul de leuceocite mai mare de 100.000/mm³ la momentul diagnosticului, leucemie acută mieloblastică secundară, leucemia la nivelul sistemului nervos central, translocația (9;22), rasa neagră și recidiva leucemiei apărută la mai puțin de 1 an de la obținerea remisiunii. (1-9)