Limfoamele zonei marginale

Limfoamele zonei marginale (MZL- marginal zone lymphomas) reprezintă un grup heterogen de boli limfoproliferative indolente, cu originea în limfocitul B de memorie, ce cuprind următoarele subtipuri (1):

• Limfom de zonă marginală extranodal- EMZL (extranodal marginal zone lymphoma, limfom MALT- mucosa associated lymphoid tissue/țesut limfoid asociat mucoaselor)
• Limfom de zonă marginală splenic- SMZL (splenic marginal zone lymphoma)
• Limfom de zonă marginală nodal- NMZL (nodal marginal zone lymphoma)

Unele caracteristici fenotipice și morfologice se pot suprapune între aceste entități.

Limfocitul B de memorie este prezent în mod obișnuit la nivelul zonei marginale (partea externă a zonei de manta) a foliculilor limfoizi secundari. Celulele de linie B marginale sunt un subtip de limfocite B, prezente în splină, plăcile Peyer de la nivelul intestinului subțire (ileon), zone în care există de obicei un influx abundent de antigene. Limfocite B cu morfologie și fenotip similar se regăsesc la nivelul ganglionilor limfatici cu aspect monocitoid (celule B de zonă marginală nodale). Acestea sunt amestecate cu limfocitele mici de la nivelul coroanei limfocitare (zonă dispusă periferic în jurul centrului germinativ, sub forma unui strat îngust de limfocite mici) (2).

Cel mai frecvent subtip este EMZL, asociat cu stimularea antigenică cronică, de obicei în cazul infecțiilor cronice cu Helicobacter pylori, boli autoimune precum sindromul Sjögren, tiroidita Hashimoto (1) . Este urmat ca frecvență de către SMZL, 20% dintre cazuri, de obicei prezentarea fiind însoțită de splenomegalie, uneori infiltrație a măduvei osoase și adenopatii la nivelul hilului splenic (1).

NMZL reprezintă aproximativ 10% dintre cazuri, cu prezentare la nivel ganglionar, fără afectare splenică sau extraganglionară (1).

Clasificarea WHO 2008 (World Health Organization) /OMS identifică pe lângă entitățile deja expuse, alte două subtipuri adiționale, reprezentând subtipuri de limfoame splenice care au caracteristici ce se suprapun peste cele ale limfoamelor marginale (1) , (7):

• Limfomul pulpei roșii splenice
• Leucemia cu celule păroase

Epidemiologie

MZL reprezintă 5-17% din limfoamele non-Hodgkin, iar limfoamele MALT (EMZL) ocupă al treilea loc ca frecvență din cadrul limfoamelor non-Hodgkin. Vârsta medie la diagnostic atinge aproximativ 60 de ani, cu o ușoară predominanță la sexul feminin (1).

Cel mai frecvent subtip este limfomul MALT la nivel gastric, cu frecvență ridicată în zone cu infecție Helicobacter pylori cu incidență ridicată (1).

 

Subtipuri MZL și caracteristici specifice:

A. EXTRANODAL/EMZL/limfom MALT

Este un limfom cu localizare la nivel extraganglionar, la nivelul mucoaselor ce asociază țesut limfoid bine definit din punct de vedere anatomic (MALT), adică la nivel intestinal, la nivelul nazofaringelui, la nivelul plămânului, dar și la nivelul unor zone care în mod normal nu dețin țesut limfoid, dar au acumulat limfocite B ca răspuns la o infecție cronică, sau în cadrul unui proces autoimun- în glandele salivare, la nivelul anexelor oculare (glandele lacrimale, conjunctiva), la nivelul pielii, tiroidei, tractului genitourinar (vezica urinară, prostată, rinichi, uter), la nivelul sânului (1).

Reprezintă cel puțin 50% din limfoamele gastrice primare, cu o vârstă medie la diagnostic care atinge aproximativ 60 de ani.

Etiologie și patogeneză (1, 3):

Stimularea antigenică cronică în cadrul unei infecții sau a unui proces autoimun este principalul fenomen care stă la baza declanșării bolii. Apare o proliferare clonală inițială a limfocitului B și un răspuns inflamator care va favoriza chemotactismul neutrofilelor și eliberarea de specii reactive de oxigen care pot induce apariția unor anomalii genetice. Proliferarea prelungită a limfocitelor B indusă de stimularea cronică crește riscul de alterare a ADN-ului și de apariție a unor anomalii precum translocațiile cromozomiale, fiind vorba de o instabilitate genetică. Genele implicate sunt cele legate de activarea factorului nuclear kappa B (NF-κB), un factor de transcripție cheie, care controlează supraviețuirea și proliferarea limfocitului B în timpul răspunsului imun. Totodată, stimularea antigenică cronică este explicația care justifică apariția acestor tipuri de limfoame și la nivelul unor zone extraganglionare care sunt private în mod normal de țesut limfoid.

Agenții patogeni asociați cu apariția limfoamelor MALT la nivel gastric sunt H. pylori, H. heilmannii, VHC, C. jejuni, la nivel ocular- C. psittaci, la nivel cutanat- B. burgdorferi.

H. pylori este prezent în peste 90% din cazurile de limfom MALT gastric; uneori boala se poate remite doar prin eradicarea infecției, dacă nu este vorba de un stadiu avansat. De luat în calcul este și faptul că doar o minoritate din pacienții infectați dezvoltă limfom, așadar este vorba și despre factori adiționali implicați precum factori care țin de gazdă, de mediu, de virulența tulpinii bacteriene.

În procesele autoimune, celulele B autoreactive se organizează progresiv în MALT; indivizii cu sindrom Sjögren au un risc de 44 de ori mai mare de a dezvolta un limfom non-Hodgkin, iar cei cu tiroidită autoimună, un risc de aproximativ 70 de ori mai mare (1).

Anomaliile genetice care acompaniază acest subtip sunt: t (11;18) - prezentă mai ales în limfom MALT la nivel gastric, pulmonar; alte anomalii sunt reprezentate de t (14;18), t (1;14), t (3;14), toate implicând gena lanțului greu de imunoglobulină (regiunea variabilă) de pe cromozomul 14 (1).

Există o dezvoltare etapizată, progresivă, de la un stadiu preneoplazic inflamator, la neoplazie (limfom) (1).

Clinic:

Prezentarea este de obicei în stadiul Ann-Arbor IE, fiind vorba de implicarea unei zone extraganglionare, cu posibilă extensie la ganglionii limfatici ce deservesc zona respectivă. Infiltrarea măduvei osoase și a ganglionilor nu este ceva obișnuit, reprezintă o prezentare atipică, la mai puțin de 20% din pacienți (1).

O treime din cazuri se prezintă cu limfom la nivel gastric, celelate cazuri fiind reprezentate de atingerea glandelor salivare, anexelor oculare și a orbitei, tiroidei, plămânilor, pielii, sânului, ficatului, altor zone ale tractului gastrointestinal (1).

În 10 % din cazuri există o implicare sincronă a unor zone de la nivel gastrointestinal și extraintestinal (1).

Simptomele generale B sunt mai puțin frecvente (febră, scădere ponderală, transpirații profuze nocturne). Simptomele cele mai frecvente sunt cele care apar prin implicarea directă a organului respectiv: sindrom dispeptic nespecific, durere epigastrică, greață. Uneori poate să apară sângerare cronică, trenantă, evidențiabilă și prin agravarea anemiei feriprive. Cel mai frecvent sediu implicat este de obicei antrul gastric în cadrul limfomului MALT gastric, dar orice parte din stomac poate fi afectată, limfomul prezentând multifocalitate. Caracteristicile macroscopice, vizualizabile în cadrul endoscopiei digestive superioare, sunt reprezentate de (1):

• Nodularități intragastrice
• Îngroșarea faldurilor mucoasei
• Eroziuni superficiale neregulate
• Ulcere superficiale

În ceea ce privește limfoamele de la nivelul anexelor oculare, 40% dintre acestea sunt la nivelul orbitei, manifestându-se cu ptoză progresivă, edem periorbital, anomalii de motilitate și de vedere; 10% dintre acestea au originea în glanda lacrimală (1).

Limfoamele de la nivel cutanat se manifestă prin apariția papulelor, plăcilor, nodulilor la nivelul toracelui, abdomenului, membrelor superioare; leziunile pot prezenta remisie spontană, dar recăderea la nivel cutanat reprezintă o regulă în evoluția acestora (1).

B. SPLENIC/SMZL

Reprezintă un limfom cu originea în limfocitele de la nivel postgerminal, ce implică foliculii pulpei albe a splinei, ganglionii hilului splenic. De obicei, sunt implicate și măduva osoasă și sângele periferic. Ca elemente limfoide neoplazice caracteristice se pot regăsi limfocitele viloase (1).

Ca frecvență, SMZL reprezintă 1-2% din toate limfoamele, cu o vârstă medie la diagnostic ce atinge 65 de ani și o predominanță masculină.

Etiologie și patogeneză (1), (3) :

Există cazuri de SMZL VHC pozitive, fiind vorba de o infecție cronică, care produce stimulare antigenică prelungită. Proteina virală E2 interacționeaza cu CD81 de pe limfocitul B, această interacțiune fiind responsabilă de stimularea limfocitului B, crescând rata de proliferare. Astfel, antiviralele pot contribui la inducția remisiunii limfoamelor splenice.

Limfoamele splenice asociate cu infecție VHC prezintă de obicei și crioglobulinemie (prezența în sânge a unor proteine anormale, care precipită la temperaturi mai mici de 37°C) sau vasculită crioglobulinemică.

Anomalii genetice: în 80% din cazuri este vorba despre prezența unor anomalii genetice, precum trisomia 3q completă sau parțială. În mod tipic, apar deleții sau translocații care implică 7q. În general, sunt implicate genele care influențează căile de semnalizare BCR, NF-κB, NOTCH2 (1).

Clinic:

Prezentarea este cu splenomegalie izolată și asimptomatică, însoțită sau nu de citopenii, anemie, trombocitopenie (majoritar din cauza hipersplenismului și nu din cauza infiltrării medulare). Aceste modificări pot fi însoțite de limfocitoză și de prezența unor celule bazofile viloase în sângele periferic (1).

Alte manifestări pot fi reprezentate de dispepsie, disconfort abdominal, din cauza splenomegaliei uneori masive. Uneori pot fi implicați și ganglionii de la nivelul hilului splenic, în cazuri mai avansate (1).

Pot să apară și fenomene autoimune: auto-anticorpi, la aproximativ 10-15% din pacienți, responsabili de anemia hemolitică autoimună, trombocitopenie de natură imună. În 40% din cazuri poate să apară secreția unei paraproteine monoclonale în ser (1).

C. NODAL/NMZL

Reprezintă un limfom cu originea în limfocitele de la nivel postgerminal, cu asemănări morfologice și imunohistochimice cu SMZL, EMZL.

Ca frecvență, nu depășește 2% în cadrul limfoamelor, vârsta medie la diagnostic fiind aproximativ 50-60 de ani.

Asocierea cu fenomene autoimune este scăzută.

Nu s-a demonstrat existența unor anomalii citogenetice specifice NMZL (1).

Clinic:

Prezentarea este cu implicarea ganglionilor periferici și abdominali, boala fiind diseminată la diagnostic frecvent. Totuși, infiltrarea măduvei osoase apare în mai puțin de 50% din cazuri iar atingerea extraganglionară este rară. În cazul în care există și splenomegalie, acest lucru poate fi sugestiv uneori pentru existența unui SMZL (1).

Diagnostic

A. EMZL

Diferențierea între MALT reactiv și neoplazic este uneori dificilă, mai ales în stadiile inițiale ale bolii. Demonstrarea clonalității prin imunohistochimie sau citometrie în flux prezintă o valoare diagnostică mare, prin analiza expresiei lanțurilor ușoare (kappa/lambda). În mod normal, limfocitele B normale /reactive exprimă atât lanțuri ușoare kappa cât și lambda, într-un anumit raport, pe când celulele neoplazice exprimă un monotip (fie supraexpresia kappa, fie lambda) (1), (3).

Alte enități care intră în diagnosticul diferențial sunt reprezentate de limfoame de linie B indolente, implicând zone extraganglionare precum limfomul cu celule de manta, limfomul limfocitic, limfomul folicular. Este necesară efectuarea unor investigații imunohistochimice adiționale pentru depistarea unor markeri specifici precum CD5, CD23, CD10, ciclina D1 (1).

Panelul clasic de investigații rămâne obligatoriu (1, 3, 5):

• Istoric detaliat și examen fizic complet
• Hemogramă completă (numărătoare și reticulocite)
• Teste pentru evaluarea funcției renale, hepatice
• Electroforeza proteinelor serice cu imunofixare
• Serologie HIV, VHC, VHB; dacă există infecție VHC, este necesară și determinarea crioglobulinelor
• Imagistic: CT gât, torace, abdomen, pelvis
• Puncție aspirativă medulară și biopsie osteo-medulară
• Testare pentru prezența H. pylori (direct în momentul efectuării endoscopiei digestive superioare cu biopsie sau prin testul respirator cu uree), cu repetare după tratament
• Utilă pentru ghidajul terapeutic este hibridizarea in situ pentru detectarea t (11;18)
• Identificarea uneori, în biopsiile efectuate de la nivel intestinal, al anexelor oculare, al pielii, prin PCR, a agenților patogeni: C. jejuni, C. psittaci, B. burgdorferi

B. SMZL

Diferențierea de celelate subtipuri se realizează prin imunohistochimie, examen citogenetic, corelate cu aspectul morfologic și datele clinice.

Atât limfomul folicular cât și limfomul cu celule de manta pot să prezinte atingere splenică cu aspect micronodular, dar limfomul cu celule de manta prezintă pozitivitate pentru CD5 și ciclina D1 (majoritatea cazurilor) iar limfomul folicular pentru CD10 (1).

Diagnosticul diferențial dificil se realizează cu limfomul limfoplasmocitic. Prezența unui spike al paraproteinei IgM înalt, peste 10g/L favorizează existența unui limfom limfoplasmocitic, în timp ce în SMZL, spike-urile de IgM nu depășesc de obicei 10 g/L (1).

Rămân necesare și restul investigațiilor obligatorii expuse anterior, în cadrul EMZL.

C. NMZL

Forma pediatrică apare la adolescenți, cu o predominanță certă la sexul masculin, cu prezentare localizată în stadiul I, tratată uneori conservator, prin excizie chirurgicală și observație. Ratele de recidivă sunt mici (1).

Pentru diagnosticul diferențial cu limfomul limfoplasmocitic, limfomul folicular, adițional, pe lângă investigațiile clasice deja expuse anterior, sunt necesare și imunohistochimia- pozitivitate pentru BCL6, CD10 în limfomul folicular, electroforeza cu imunofixare- spike IgM înalt în limfomul limfoplasmocitic (1).

Tratament

A. EMZL

Pentru toți pacienții H. pylori pozitivi este necesar tratamentul de eradicare a infecției, indiferent de stadiul bolii sau de gradul histologic. Retestarea pentru prezența H. pylori pentru confirmarea eradicării, prin test respirator, se realizează la cel puțin 6 săptămâni după tratament și la cel puțin 2 săptămâni de la oprirea administrării de inhibitor de pompă de protoni (IPP- omeprazol, pantoprazol, etc. ). Schemele clasice includ IPP, amoxicilină/metronidazol și claritromicină, pentru 10-14 zile. Deosebirile în ceea ce privește agenții terapeutici aleși țin cont de riscurile epidemiologice locale și de probabilitatea de rezistență la diferite antibiotice (1), (3), (5).

Rezoluția chirurgicală nu este de preferat, limfomul gastric fiind extins difuz la nivelul mucoasei, prezentând multifocalitate. Operația ar fi extrem de amplă- gastrectomie totală/subtotală, afectând major calitatea vieții iar riscul recidivei pe bontul gastric încă există. Se ia în discuție atunci când (1) :

• Există hemoragie masivă
• Există infiltrație masivă a pereților gastrici cu risc mare de perforație în timpul chimioterapiei
• Există stenoză pilorică

Cei cu limfoame MALT non-gastrice sau cu limfoame gastrice care nu răspund la terapia de eradicare a H. pylori, sau cei negativi pentru infecție, sunt supuși unor tratamente alternative precum (1) :

• Radioterapie în câmp restrâns/țintită pentru boală localizată
• Chimioterapie sau imunochimioterapie (se adaugă Rituximab, anticorp monoclonal anti CD20) : fludarabină + Rituximab/clorambucil + Rituximab
• Atenție trebuie acordată celor cu t (11;18) prezentă, pentru că aceștia nu vor răspunde la tratamentul cu agenți alchilanți, atunci când sunt folosiți în monoterapie
• Radioimunoterapie – Y-ibritumomab tiuxetan (folosește anticorpi marcați cu un radionuclid, care țintesc o anumită celulă și furnizează radiații)

Prognosticul este în general favorabil, cu supraviețuire globală la 5 ani peste 85%, mai ales pentru formele gastrice. În 10% din cazuri poate să apară transformare spre limfom difuz cu celulă mare B (eveniment care apare tardiv, indiferent de diseminare) (1).

B. SMZL

Tratamentul este necesar la pacienții simptomatici cu splenomegalie masivă dureroasă și citopenii. Cel de primă linie este reprezentat de splenectomie care corectează citopeniile, dar nu influențează infiltrarea măduvei osoase sau descărcarea în sângele periferic (1).

După splenectomie există remisie parțială, menținută pentru ani de zile iar pacienții pot să rămână asimptomatici pentru aproximativ 8 ani. Terapia sistemică se aplică atunci când apar contraindicații chirurgicale majore precum (1):

• Pacient vârstnic
• Progresie/recădere după splenectomie
• Boală avansată diseminată la nivel ganglionar/transformare spre grad histologic înalt

Regimurile preferate sunt regimurile imunochimioterapeutice.

Pentru conturarea prognosticului, sunt luați în considerare următorii parametri:

• Hemoglobina sub 12 g/dl
• Nivel crescut al LDH
• Albumina sub 3, 5 g/dl

În 10-20% din cazuri apare transformare spre limfom difuz cu celulă mare B.

C. NMZL

Protocoalele terapeutice sunt asemănătoare celor utilizate pentru limfomul folicular și pentru alte limfoame indolente: R-CVP, R-CHOP, R-clorambucil.

Uneori, în stadiile limitate de boală, se recurge la excizie chirurgicală și radioterapie. În stadiile avansate, regimurile terapeutice preferate sunt cele bazate pe imunochimioterapie.

Dacă se asociază infecție VHC, se introduce și tratament antiviral (1).

Există o tendință crescută la recidive, iar supraviețuirea globală la 5 ani este aproximativ 60-70%, iar 30% au o perioadă de 5 ani fără recădere de boală (1).