Crioglobulinemia

Crioglobulinele sunt imunoglobuline simple sau mixte care sufera precipitare ireversibila la temperaturi mici. Citeva tipuri de crioglobuline au fost identificate, iar manifestarile clinice variaza in functie de tipul de crioglobuline.

Crioglobulinemia este caracterizata de prezenta crioglobulinelor in ser determinind un sindrom clinic de inflamatie sistemica, care afecteaza mai ales rinichii si pielea cauzata de crioglobulinele care contin complexe imune.

Crioglobulinemia poate fi clasificata in functie de compozitia de crioglobuline in clasificarea Brouet.

• Tipul I de crioglobulinemie sau forma simpla este rezultatul unei imunoglobuline monoclonala, de obicei IgM sau mai rar IgG, IgA sau lanturi usoare.
• Tipul II si III de crioglobulinemie forma mixta contine factori reumatoizi, care sunt de obicei IgM, IgG sau IgA. Acestia formeaza complexe cu fragmente Ig. Factorii reumatoizi pot fi monoclonali sau policlonali. Tipul II si III cuprind 80% din toate crioglobulinele.

Crioglobiulinemia poate fi clasificata si in functie de asocierea sindromului cu o boala de baza. Crioglobulinemia fara o alta boala este cunoscuta ca esentiala sau idiopatica. Totusi, descoperirea unei asocieri intre virusul hepatitei C si crioglobulinemia mixta pune la indoiala existenta crioglobulinemiei idiopatice. Crioglobulinemia asociata cu o anumita boala: autoimuna, limfoproliferativa, infectioasa este cunoscuta drept crioglobulinemia secundara.

Patofiziologie

Mecanismul precipitarii este putin inteles, dar au fost investigati citiva factori. Solubilitatea crioglobulinelor este legata de structura componentei imunoglobulinice. Alterarea conformatiei proteice odata cu temperatura conduce la scaderea solubilitatii si leziuni vasculitice secundare. Raportul anticorp/antigen din agregatele crioglobulinice sau complexele imune afecteaza eliminarea din circulatie si depozitarea in tesuturi.

Unele dintre sechelele crioglobulinemiei sunt considerate a fi legate de boala complexelor imune, dar nu toate persoanele afectate prezinta aceste manifestari. Indivizii pot avea depozite intravasculare, un nivel redus de complement si fragmente de complement care actioneaza ca mediatori chemotactici ai inflamatiei, totusi procesele patologice ale bolii nu au fost inca explicate. Alte efecte sunt legate de crioprecipitarea in vivo, incluzind tromboza arterelor mici din extremitati si glomeruli.

Crioglobulinemia tipul I este monoclonala IgM si mai rar IgG, IgA sau lanturi usoare. Crioglobulinele tipul I sunt rar activitate de factor reumatoid si nu activeaza complementul in vivo. Aceasta tulburare este legata de o boala limfoproliferativa care poate fi clinic nediferentiata de macroglobulinemie, mielom multiplu sau leucemie cronica. Poate determina hiperviscozitate din cauza nivelurilor mari circulante de crioglobuline, conducind la obstructia vaselor.
Crioglobulinemia de tipul II si III, cunoscute si drept crioglobulinemiile mixte, sunt asociate cu inflamatiile cum sunt les, sindrom Sjogren si infectii virale. In aceste tulburari, fractia IgG este intotdeauna policlonala cu tip monoclonal sau policlonal IgM cu activitate reumatoida.

Semne si simptome

Manifestarile clinice legate de crioglobulinemia tip I sunt datorate hiperviscozitatii si trombozei, datorita concentratiei mari de Ig si a interferentei mici cu complementul. Aceste manifestari cuprind acrocianoza, hemoragiile retiniene, fenomen Raynaud cu ulceratii digitale, livedo reticularis, purpura si tromboza arteriala.
Manifestarile clinice specifice asociate cu crioglobulinemia II si III cuprind artralgii interfalangiene proximale, metacarpofalangiene, ale genunchiului si gleznei, oboseala, mialgii, boala renala, vasculita cutanata si neuropatie periferica.

Prezentarile tipice de crioglobulinemie cuprind:

Cutanate

Sunt aproape intotdeauna prezente. Leziunile au predilectie pentru extremitati si cuprind macule eritematoase si ulceratii. Leziunile in zonele nondependente sunt mai comune in crioglobulinemia tip I (cap si mucoase), cum sunt livedo reticularis, fenomen Raynaud si ulceratii. Anomaliile faldului unghial cuprind dilatarea, scurtarea capilarelor si neoangiogeneza.

Musculoscheletice

Simptomele precum artralgiile si mialgiile sunt rare in crioglobulinemia tip I si comune in cea tip II si III. Artrita si miozita adevarate sunt rare. Artralgiile afecteaza articulatiile interfalangiene proximale si metacarpofalangiene ale miinilor, genunchii si gleznele. Simptomele musculoscheletice sunt descrise de 70% dintre pacienti.

Renale

Boala renala poate aparea secundar trombozei in tipul I sau depozitarii de complexe imune in tipul II si III. Incidenta bolii renale este 50%. Glomerulonefrita membranoproliferativa este leziunea in crioglobulinemia mixta. Clinic, proteinuria izolata si hematuria sunt mai comune decit sindromul nefrotic, nefritic sau insuficienta renala acuta. Implicarea renala este cea mai severa complicatie si se manifesta timpuriu.

Pulmonar

Reducerea fortei expiratorii si prezenta infiltratelor interstitiale la radiografii sunt comune in crioglobulinemia mixta. 40% dintre pacienti sunt simptomatici cu dispnee, tuse sau durere pleuritica. Boala pulmonara severa este rara.

Neuropatia

Este comuna in tipurile II si III de crioglobulinemia, afectind 80% dintre pacienti. Fibrele senzoriale sunt mai afectate decit cele motorii.

Durerea abdominala

Este raportata la 2-22% dintre pacienti. Vasculita vaselor mezenterice mici conduce la abdomen acut.
Simptomele sica sunt raportate la 20% dintre pacienti.
Acrocianoza este raportata la 9% dintre pacienti.
Tromboza arteriala este raportata la 1% dintre pacienti.

Diagnostic

Studii de laborator:

• evaluarea crioglobulinelor serice; tipul I tinde sa precipiteze in primele 24 de ore iar tipul III poate necesita 7 zile
• se va determina criocritul-volumul de precipitat ca procentaj al volumului seric original
• concentratia crioglobulinele poate fi determinata prin analiza spectrofotometrica
• studiile imunologice sunt folosite pentru a identifica componentele crioglobulinice: imunoglobulinele, lanturile usoare, clonalitatea
• urinoanaliza poate arata anomalii indicind boala renala
• leucocitoza poate fi o manifestare a unei infectii concomitente sau a leucemiei, anemia poate fi prezenta
• biochimia serica: creatinina serica crescuta si anomalii electrolitice in insuficienta renala
• studii hepatice; arata anomaliile unei hepatite
• factorul rheumatoid este pozitiv in tipurile II si III
• anticorpii antinucleari indica o boala a tesutului conjunctiv
• rata de sedimentare a eritrocitelor poate fi crescuta secundar formarii de rulouri
• pacientii pot prezenta hipocomplementemie
• se va masura viscozitatea serului.

Studii imagistice:

Radiografia toracica poate arata implicarea interstitiala sau pleurezia.
Scanarea CT poate fi considerata cind se suspecteaza o neoplazie.
Ecocardiografia transesofagiana trebuie obtinuta daca se suspecteaza endocardita bacteriana.
Angiografia poate fi considerata pentru a evalua prezenta vasculitei.
Biopsia tisulara poate fi necesara pentru diagnostic cind pacientii sunt evaluati pentru vasculita sau boala renala.
Electromiografia si studiile de conducere nervoasa pot fi folosite pentru a confirma neuropatia cind manifestarile fizice sunt sugestive.
Alte proceduri diagnostice (biopsia maduvei osoase, biopsia renala sau hepatica) depind de boala coexistenta, in special de infectia HCV.

Tratament

Scopul tratamentului pentru crioglobulinemia este de a trata conditiile asociate si de a limita crioglobulinele precipitate si efectele inflamatorii. Este necesar testul la hepatita C. Daca rezultatele sunt negative iar suspiciunea ramine ridicata, testarea se poate efectua pe crioprecipitat.
Crioglobulinemia asimptomatica nu necesita tratament. Forma secundara este controlata prin tratarea neoplaziilor sau a bolilor asociate. Altfel, crioglobulinemia este tratata prin supresia raspunsului imun.
Terapia antiinflamatorie nonsteroidiana poate fi folosita la pacientii cu artralgie si fatigabilitate.
Medicatia imunosupresoare (terapia corticosteroida cu sau fara ciclofosfamida sau azatioprina) este indicata cind sunt implicate organele, cum este cazul in vasculita, boala renala, manifestarile neurologice progresive sau manifestarile cutanate debilitante.
Plasmafereza este indicata pentru complicatiile severe sau complicatiile amenintatoare de viata legate de crioprecipitarea in vivo sau hiperviscozitatea serului. Folosirea concomitenta a corticosteroizilor si a agentilor citotoxici este recomandata pentru reducerea producerii de imunoglobuline.
Interferonul alfa pegilat combinat cu ribavirina a demonstrat eficacitate la pacientii cu crioglobulinemie asociata cu hepatita C si eficacitate la pacientii cu leucemii cronice si limfoame.
Studiile arata ca rituximabul este eficient in controlul crioglobulinemiei mixte refractare la corticosteroizi si terapia antivirala.