Mecanismul dependentei de nicotina

Nicotina patrunde in organism pe cale cutanata, digestiva si respiratorie, iar in numai 10 secunde ajunge la creier. Odata inhalata, nicotina produce mai multe reactii fiziologice:
 - cresterea considerabila a ritmului cardiac si a tensiunii arteriale
 - constrictia vaselor sangvine
 - scaderea temperaturii la nivelul membrelor superioare si inferioare
 - modificarea undelor cerebrale
 - relaxarea muschilor

Nicotina stimuleaza secretia de dopamina, un neurotransmitator ce joaca un rol important in perceptia placerii. Nivelul crescut de dopamina genereaza o stare de buna dispozitie, iar atentia si concentrarea cresc.
De fiecare data cand persoana consuma tutun, este eliberata dopamina, iar receptorii nicotinici se afla in stare de alerta. Cu timpul insa, sensibilitatea receptorilor scade, iar nivelul normal de dopamina nu mai este suficient pentru a provoca senzatia de placere.
Dezechilibrul neurologic legat de aceasta stimulare continua a receptorilor de dopamina transforma intoxicatia cu nicotina intr-o problema cronica.
Dar dependenta de nicotina nu este numai fizica. Asupra dependei actioneaza si factori sociali si comportamentali: efectul de stimulare sau de relaxare provocat de nicotina, placerea gestului, asocierea cu momentele agreabile (prima cafea a zilei, mesele cu prietenii, etc.). Exista si un puternic aspect psihologic al dependentei, care face ca fumatorii sa asocieze fumatul cu numeroase activitati sociale. Toti acesti factori transforma fumatul intr-un viciu greu de eradicat.

Fazele dependentei de nicotina

Sunt descrise trei faze ale dependentei de nicotina:

Deprinderea si mentinerea fumatului

La oameni nicotina preluata din tutun produce euforie moderata, are efect excitant, diminua oboseala si determina relaxare. Aceste efecete de revigorare sunt responsabile de initierea si mentinerea fumatului.

Simptomatologia din sindromul de abstinenta

Consumul cronic de nicotina determina neuroadaptare care favorizeaza dezvoltarea dependentei de nicotina. Astfel se explica faptul ca fumatorii continua ingestia de nicotina pentru a preveni simptomatologia somatica si afectiva indusa de abstinenta, apare bine cunoscutul sindrom de sevraj. Fumatorii care tind sa renunte dezvolta manifestari precum tulburari de dispozitie, anxietate, iritabilitate, tulburari de concentrare, bradicardie, insomnie, disconfort gastro-intestinal, apetit crescut, crestere ponderala. Modelele experimentale pe sobolani si soareci au evidentiat aparitia sindromului de abstinenta la aceste animale, manifestarile fiind similare cu cele de la om cu aparitia simptomelor somatice si a tulburarilor afective. Manifestarile somatice determinate de sindromul de abstineta sunt crampele abdominale, agitatie, tremor facial, mestecat.

Recidiva

Fumatorii care incearca sa renunte la tutun pastreaz tendinta de a fuma dupa saptamani, luni sau chiar ani de la incetarea viciului. Reluarea fumatului, similar revenirii la restul substantelor care creeaza dependenta se produce in urma expunerii la stimuli, locuri, oameni care trezesc dorinta de fumat. Stresul poate precipita reluarea fumatului.

Medicatia pentru dependenta de nicotina actioneaza pe toate cele trei faze. Medicatia are drept tinte atenuarea efectelor nicotinei, ameliorarea simptomelor afective si somatice determinate de sindromul de abstinenta si, mai ales, prevenirea revenirii la fumat. Medicatia se administreaza pana la disparitia substratului neurobiologic care intretine fenomenul de dependenta la nicotina.

Nicotina isi produce efectele prin legarea de receptorii pentru acetilacolina din sistemul limbic cerebral. Aici se gasesc neuronii dopaminergici care prin stimulare elibereaza dopamina ale carei actiuni se exercita asupra regiunilor cerebrale implicate in procesarea informatiilor, memorie si emotii, cum sunt nucleul accumbens, hipocampul, amigdala si cortexul prefrontal. Cresterea nivelului de dopamina in sistemul limbic genereaza senzatia de satisfactie, euforie. Nicotina stimuleaza eliberarea dopaminei din sistemul limbic prin legarea de receptorii acetilcolinici din neuronii dopaminergici.

Totodata nicotina stimuleaza indirect eliberarea dopaminei prin legarea de receptorii acetilcolinici localizati in neuronii excitatori glutamatergici si inhibitori GABAergici. Acesti neuroni se gasesc in nucleul accumbens, hipocamp, cortexul prefrontal, amigdala, nucleii tegmentali pedunculo-pontini, ei mediind activitatea neuronilor dopaminergici. Legarea nicotinei de receptorii acetilcolinici localizati in neuronii glutamatergici determina eliberarea de glutamat care la randul lui stimuleaza neuronii dopaminergici.

Legarea nicotinei de receptorii acetilcolinici localizati pe neuronii GABAergici determina eliberarea acidului gama aminobutiric (GABA) care inhiba neuronii dopaminergici. Atat glutamatul cat si neurotransmitatorul GABA ocupa roluri importante in dezvoltarea dependentei la nicotina. Receptorii acetilcolinici sunt prezenti la nivelul neuronilor care elibereaza neurotransmitatori precum opiaceele, norepinefrina, serotonina, orexina, canabinoidele; rolul acestor neurotransmitatori in generarea dependentei la nicotina nu este complet studiat.

Dependenta de tutun si factorii declansatori

Initierea si mentinerea fumatului sunt intretinute de senzatiile pe care le induce fumatul: euforia, relaxare, si imbunatatirea atentiei si memoriei. Intreruperea fumatului genereaza stari negative cum sunt depresia, anxietate si alterarea atentiei si memoriei. Tocmai aceste stari negative sunt responsabile de recidiva.

Principala substanta din tutun care determina dependenta este nicotina. Alti compusi care dau dependenta sunt acetaldehida, β-carbolina.

Stresul si fumatul

Stresul joaca un rol important in initierea fumatului, mentinerea si recidiva dupa o perioada de abstinenta. Fumatorii sustin ca stresul este principalul factor care declanseaza nevoia de a fuma. Fumatul este mai intens in randul fumatorilor care lucreaza in medii solicitante. Totodata s-a observat ca expunerea la factori stresanti, cum ar fi zgomotul, declanseaza nevoia de a fuma. Anxietatea declanseaza la randul ei consumul de tutun.

Cu toate ca fumatorii sustin ca principalul factor care declanseaza nevoia de a fuma este eliberarea de stres, unele studii arata ca fumatul creste nivelul stresului subiectiv si ca, de fapt, fumatul nu conduce la indepartarea stresului ci doar influenteaza dispozitia in contextul deprivarii de nicotina. Fumatorii au nivelul stresului subiectiv scazut imediat dupa ce fumeaza si nivelul stresului creste in intervalul dintre tigari din cauza scaderii concentratiei nicotinei.

Depresia si fumatul

Mai multe studii au urmarit relatia dintrea depresia infantila la adolescenti si fumat mai tarziu. S-a observat ca atat depresia cat si agresiunea cresc semnificativ probabilitatea de a fuma in timpul adolescentei. Totodata depresia infantila determina depresie si pe perioada adolescentei. Se pare ca rata fumatorilor este de doua ori mai mare la depresivi comparativ cu indivizii fara depresie.

Depresia nu doar creste riscul de a fuma, dar fumatul in randul indivizilor fara depresie poate creste riscul de dezvoltare a depresiei.

Tulburarile posttraumatice si fumatul

Exista o stransa legatura intre fumat si tulburari posttraumatice. Rata fumatorilor in randul acestei categorii este de 44, 6% comparativ cu 22, 5% in randul populatiei fara tulburari mentale.

Anxietatea si fumatul

O alta asociere demonstrata este cea dintre anxietate si fumat. De asemenea indivizii anxiosi au o predispozitie mai crescuta de a fuma comparativ cu ceilalti. Intr-un studiu realizat in Australia 18, 8 % dintre fumatori nu au prezentat anxietat iar 45, 8% au fost persoane anxioase. Rata fumatorilor a fost mai crescuta la persoanele cu diverse afectiuni anxioase: atacuri de panica, agarofobie, tulburari obsesiv-compulsive.

O alta constatare consta in faptul ca fumatul poate declansa stari anxioase. S-a demonstrat ca fumatul poate declansa primul atac de panica la fumatori versus nonfumatori. De asemenea fumatul creste riscul de a dezvolta la abstinenta atacuri de panica.

Incetarea fumatului determina sindromul de abstinenta care se caracterizeaza prin diminuarea starilor pozitive si instalarea celor negative: dorinta de a fuma, anxietate, tulburari de concentrare, hiperfagie, agitatie, insomnie. Fumatul in timpul perioadei de abstinenta reduce aceste stari negative. S-a estimat ca dintre fumatorii care renunta 49-76% reincep dupa o saptamana, 72-85% dupa o luna si 80-90% dupa trei luni. Doar 3-5% dintre fumatorii care renunta mentin abstinenta cel putin 12 luni.

Fumatul si axa hipotalamo-hipofizo-adrenala (HHA)

Fumatul si intreruperea acestuia afecteaza eliberarea ACTH si cortizolului. Fumatul activeaza HHA importanta fenomenului depinzand de cantitatea de nicotina din tigara, numarul de tigari si intervalul dintre tigari. Cantitatea de nicotina inhalata reprezinta 15% din cantitatea totala de nicotina dintr-o tigara.

Mai mult de 2 mg de nicotina inhalate determina cresterea nivelului de cortizol si de ACTH. S-a observat ca rushul este intens in primele 5 minute de la fumat. Dozarile hormonale au aratat ca nivelul de ACTH creste in primele 5 minute de la fumat si atinge un varf dupa 20 de minute, iar cortizolul creste in primele 10 minute si atinge un varf dupa 60 de minute. Este concludent faptul ca fumatul activeaza axa HHA. Axa HHA nu este insa implicata in starea de bine pe care o resimte fumatorul imediat dupa ingestia de nicotina.

S-a observat ca la doua saptamani de la intreruperea fumatului nivelul cortizolului este semnificativ mai redus decat in timpul fumatului. Insa odata cu abstinenta este antrenata reducerea dramatica a nivelului de cortizol la fumatorii tratati cu plasturi cu nicotina.

Neurotransmitatorii si dependenta de nicotina

Procesul de dependenta apare prin legarea nicotinei la receptorii acetilcolinici din neuronii dopaminergici, glutamatergici si GABAergici. Astfel tratamentul dependentei de nicotina are rol modulator prin interactiune a cu receptorii acetilcolinici.

Dopamina

Dopamina este responsabila de efectele nicotinei. Experimentele pe animale de laborator au evidentiat ca administrarea de nicotina creste eliberarea dopaminei, iar administrarea compusilor care blocheaza legarea dopaminei de receptorii ei (D1, D2, D3, D4 si D5) diminua efectele nicotinei.

In timpul sindromului de abstinenta scade eliberarea dopaminei. La sobolanii dependenti de nicotina, inducerea sindromului de abstinenta prin administrarea antagonistului de receptor acetilcolinic, mecemilamina, determina scaderea nivelului de dopamina in nucleul accumbens. Diminuarea productiei de dopamina se coreleaza cu semnele somatice si afective produse de sindromul de abstinenta. Medicamentele pe baza de dopamina administrate pentru intreruperea fumatului sunt in curs de cercetare, ele actionand pe simptomele din sindromul de abstinenta si blocand efectele nicotinei.

Glutamatul

Este un neurotransmitator excitator care are un rol important in dezvoltarea dependentei. Nicotina favorizeaza eliberarea glutamatului prin legarea de receptorii acetilcolinici din din fanta presinaptica a neuronilor glutamatergici din nucleul accumbens, amigdala, hipocamp si cortexul prefrontal.

Glutamatul eliberat dupa administrarea de nicotina se leaga de receptorii pentru glutamat din neuronii dopaminergici. In consecinta se elibereaza cantitati crescute de dopaminaa din neuronii dopaminergici din nucleul accumbens. Efectele nicotinei pot fi atenuate prin administrarea compusilor care reduc glutamatul. In modelele experimentale pe animale la administrarea antagonistilor receptorului pentru glutamat s-a observat reducerea eliberarii dopaminei stimulata de nicotina. Aceste rezultate sugereaza ca diminuarea transmisiei glutamatului poate facilita intreruperea fumatului prin diminuarea efectelor nicotinei.

In timpul sindromului de abstinenta dupa expunerea cronica la nicotina, scade transmiterea glutamatului si apar modificari ale receptorilor pentru glutamat. De asemenea scade transportorul pentru glutamat (GLT1) in nucleul accumbens si transportorul pentru glutamat-cistina (xCT). Aceste proteine transportoare sunt localizate la nivelul celulelor gliale avand rolri opuse in reglarea concentratiei sinaptice de glutamat. GLT 1 scade concentratia sinaptica de glutamat pe care il transporta in celula gliala, in timp ce xCT scoate veziculele de glutamat din celula gliala in sinapsa la schimb cu cistina. Downreglarea GLT1 si xCT in timpul fenomenului de sevraj reprezinta mecanisme compensatorii pentru depletia de glutamat sinaptic.

Rezultatele sugereaza ca sindromul de abstinenta dupa expunerea cronica la nicotina se caracterizeaza prin scaderea transmisiei glutamatergice. Medicamentele care cresc concentratia sinaptica de glutamat amelioreaza simptomele generate de sindromul de abstinenta la fumatori.

Fumatorii aflati la abstinenta asociaza oameni, locuri, situatii cu senzatia de bine generata de fumat ei fiind astfel determinati sa fumeze din nou. In situatia expunerii la evenimente care au avut legatura cu fumatul stimuleaza eliberarea glutamatului din sistemul mezolimbic cu reluarea consumului de nicotina. La oameni pentru a se preveni recidiva se administreaza compusi care blocheaza neurotransmitatorul glutamat.

O alta modalitate de a diminua asocierile care vizeaza amintirile cu semnificatie pentru fumator care nu pot fi sterse cu usurinta se refera la inlocuirea acestor amintiri care redeclanseaza dorinta de a fuma cu noi amintiri care sa impiedice dorinta de a fuma.

Administrarea agonistilor de receptor mGlu2/3 scade nevoia de nicotina si totodata este diminuata tendinta de a fuma din nou in cazul expunerii la evenimente care declanseaza tendinta de a fuma din nou. Agonistii pentru receptorul mGlu2/3 faciliteaza renuntarea la fumat si previn recidiva. Modulatorii alosterici pentru receptorul mGlu2/3 sunt eficienti si pentru tratamentul schizofreniei si sunt mai eficienti in tratamentul dependentei decat agonistii de receptor mGlu2/3. sunt necesare studii suplimentare pentru a evidentia eficienta acestor compusi. Administrarea compusilor care cresc neurotransmisia glutamatergica prin blocarea receptorilor presinaptici inhibitori mGlu2/3 inlatura depresia asociata cu sindromul de abstinenta. Antagonistii de receptor mGlu2/3 sunt eficienti pentru tratamentul simptomelor negative determinate de sindromul de abstinenta.

Medicamentele care blocheaza receptorul mGlu5 scad administrarea de nicotina si atenueaza efectele compensatorii induse de consumul de nicotina. Totodata aceste medicamente previn recidiva la oameni. Insa antagonistii de receptor mGlu5 agraveaza depresia si manifestarile somatice din sindromul de abstinenta. Prin urmare antagonistii de receptor mGlu5 favorizeaza renuntarea la fumat si previn recidiva dupa o perioada de abstinenta dar pot inrautati simptomele din sindromul de abstinenta precoce.

Modulatorii alosterici de receptor mGlu5 sunt mai eficienti decat antagonistii. Acesti compusi sunt evaluati in prezent clinic pentru afectiuni ca refluxul gastro-esofageal, migrena si durerea.

Receptorii NMDA

Administrarea compusilor care reduc neurotransmiterea glutamatului prin blocarea receptorilor NMDA scad administrarea de nicotina. Antagonistii receptorilor de NMDA diminua efectele nicotinei. Intr-un studiu mic, memantina, un antagonist cu afinitate scazuta pentru receptorul NMDA care totodata blocheaza receptorul de acetilcolina, nu reduce consumul de tigari sau dorinta la fumatori. Antagonistii cu afinitate crescuta pentru receptorul NMDA produc efecte adverse neurotoxice si psihogene la oameni, de aceea nu se recomanda administrarea acestor medicamente.

Neurotransmiterea glutamatului poate fi blocata administrand compusi care blocheaza legarea glicinei la receptorul NMDA. Compusul care ocupa situsul de legare a glicinei de pe receptorul NMDA scazand astfel efectele nicotinei si favorizand renuntarea la fumat.

Administrarea D-cycloserinei care este un co-agonist al receptorului NMDA pe care il activeaza este folosita pentru tratamentul anxietatii si fobiei. Fumatorii care au primit d-cicloserina au o dorinta mai scazuta de a fuma cand sunt expusi pasiv la fumul de tigara comparativ cu cei placebo.

Receptorii AMPA

Intreruperea fumatului produce stari negative ca iritabilitatea, tulburari de dispozitie si depresie. Astfel se explica nevoia de a reveni la acest obicei in randul fumatorilor care incearca sa renunte.

Pe modelele animale inhibarea transmisiei glutamatergice administrand un compus care blocheaza receptorii AMPA scade raspunsul la stimulii care trezesc dorinta de a fuma si induc o stare de depresie asemanatoare celei din sindromul de abstinenta. Este astfel sugerat faptul ca antagonistii de receptori AMPA inrautatesc manifestarile negative afective induse de abandonarea consumului de nicotina.

Medicamentele care stimuleaza receptorii AMPA, de genul agonistilor de receptori AMPA sau modulatorii de receptor amelioreaza manifestariele negative din sindromul de abstinenta.

Transportorii de glutamat

Imbunatatirea transmisiei glutamatergice prin intermediul transportorilor xCT si GLT1 poate ajuta fumatorii sa mentina abstinenta. Intr-un studiu pilot fumatorii care care au primit N-acetilcisteina au fumat mai putine tigari comparativ cu cei care au primit preparat placebo. N-acetilcisteina se leaga de xCT si favorizeaza eliberarea glutamatului in sinapsa la schimb cu cistina.

Acidul gamaamino butiric (GABA)

GABA este neurotransmitatorul inhibitor principal. Cresterea nivelului de GABA conduce la diminuarea activitatii neuronilor dopaminergici din sistemul mezolimbic. GABA este eliberat de neuroni din nucleii tegmentali pedunculo-pontini, nucleul accumbens. GABA isi exercita rolurile prin receptorii ionotropi GABA A si GABAC si prin receptorii metabotropi GABAB.

Rolul GABA in sindromul de abstinenta si recidiva

S-a observat ca prin administrarea compusilor care cresc neurotransmitatorul GABAergic scade necesarul de nicotina si manifestarile din sindromul de abstinenta. Astfel tratamentul care creste eliberarea GABA poate preveni recidiva.

Medicamentele pentru intreruperea fumatului care actioneaza prin intermediul neurotransmitatorului GABA isi exercita efectul prin inhibarea scaderii nivelului de neurotransmitator sau prin activarea receptorilor GABAergici.

Nivelul de GABA poate fi crescut ireversibil prin inhibarea transaminazei GABA care este prima enzima implicata in metabolismul GABA. Adminstrarea gama vinil GABA (vigabatrina) care inhiba transaminaza GABA determina scaderea necesarului de nicotina si prin urmare diminua efectele nicotinei. Vigabatrina este un medicament care poate ajuta semnificativ fumatorii sa renunte. Se mai foloseste pentru tratamentul spasmului infantil si pentru epilepsie. Printre efectele adverse se numara tulburarile de vedere care limiteaza administrarea medicamentului in scopul renuntarii la fumat.

Administrarea compusilor care activeaza receptorii GABAB cum sunt agonistii, scad necesarul de nicotina. Daca dupa administrari repetate persista dorinta de a fuma, se dezvolta toleranta la medicament. Agonistii de receptor GABAB favorizeaza intreruperea fumatului. Intr-un studiu clinic dublu orb s-a administrat un agonist de receptor, baclofen care a determinat reducerea numarului de tigari si a diminuat necesitatea de a fuma din nou in perioada de abstinenta. Efectele adverse ale acestor agonisti sunt tulburarile motorii care afecteaza calitatea vietii si limiteaza administrarea acestor medicamente la oameni.

Modulatorii alosterici de receptori GABAB

Cercetatorii au urmarit efectele modulatorilor alosterici care actioneaza pe receptorii GABA. S-a observat ca acesti modulatori au efecte mai controlate comparitiv cu agonistii intrucat nu provoaca deficite motorii asa cum se intampla in cazul agonistilor. Administrarea modulatorilor alosterici determina scaderea necesarului de nicotina. Rezultatele sugereaza ca modulatorii alosterici promoveaza incetarea fumatului si previn recidiva.