Medicamentele pentru slăbit GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) și microbiomul intestinal

Un review publicat la 17 februarie 2026 în revista British Journal of Clinical Pharmacology analizează relația bidirecțională dintre agoniștii receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului și microbiomul intestinal. Lucrarea arată că interacțiunea dintre terapia incretinică și ecosistemul microbian intestinal ar putea explica variabilitatea răspunsului terapeutic în diabetul zaharat de tip 2 și obezitate.

Introducere

Agoniștii receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului au revoluționat tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și al obezității, însă mecanismele care le determină eficiența clinică nu se limitează la efectele endocrine clasice. Dovezile actuale sugerează o interacțiune bidirecțională complexă între aceste medicamente și microbiomul intestinal, cu implicații majore pentru medicina de precizie.

Context: microbiomul ca regulator al secreției de GLP-1

Microbiota intestinală influențează secreția endogenă de GLP-1 prin metaboliți microbieni esențiali:

1. Acizii grași cu lanț scurt (SCFA)

Acetat, propionat și butirat stimulează celulele enteroendocrine L prin activarea receptorilor GPR41 (FFAR3) și GPR43 (FFAR2).

Mecanism molecular:

• Activarea fosfolipazei C

• Generarea inozitol trifosfat

• Mobilizarea Ca²⁺ intracelular

• Exocitoza veziculelor ce conțin GLP-1

Butiratul are efecte suplimentare:

• Inhibă histon-deacetilazele

• Crește transcripția genei proglucagon

• Activează calea cAMP/PKA

• Fosforilează SNAP-25 din complexul SNARE

Taxoni implicați în producția SCFA:

• Roseburia inulinivorans

• Faecalibacterium prausnitzii

• Specii din genul Bacteroides

2. Metabolismul acizilor biliari

Acizii biliari secundari (LCA, DCA) activați microbian stimulează receptorul TGR5 pe celulele L:

• Activare adenilat ciclază

• Creștere cAMP

• Activare Epac

• Creștere secreție GLP-1

Modelele germ-free prezintă reducerea cu 60–70% a răspunsului postprandial GLP-1, reversibilă prin suplimentare cu ω-muricholic acid și hyocholic acid.

În opoziție, receptorul nuclear FXR:

• Reduce transcripția genei proglucagon

• Diminuează activarea TGR5

• Suprimă secreția GLP-1

3. Disbioza și rezistența la GLP-1

Specii precum Ruminococcus gnavus și Alistipes:

• Cresc nivelul lipopolizaharidului

• Activează TLR4

• Stimulează NF-κB

• Cresc TNF-α și IL-6

Consecințe:

• Fosforilare serinică IRS-1

• Reducerea sensibilității receptorului GLP-1

• Inhibarea transcripției proglucagon

Agoniștii GLP-1 și remodelarea microbiomului

Studii clinice

Dulaglutid (41 pacienți, 48 săptămâni)

• Scădere indice Chao1 și Ace (p < 0,05)

• Stabilitate Shannon și Simpson

• Divergență beta-diversitate (p < 0,01)

• ↓ Firmicutes

• ↑ Bacteroidota

• ↓ Ruminococcus

• ↑ Lactobacillus

• ↓ HbA1c

• ↓ IMC

Liraglutid (12 săptămâni, 51 pacienți)

• ↓ HbA1c cu 1,3% (IC 95%: −1,7 la −0,9; p < 0,001)

• ↓ greutate 1,7 kg

• Fără modificări semnificative în α și β diversitate

• ↑ acid deoxicolic fecal

Studiu predictiv (52 pacienți)

Respondenți (n=34):

• HbA1c: 9,9% → 7,5% (p < 0,001)

• IMC: 30,4 → 29,8 (p = 0,041)

Non-respondenți (n=18):

• Fără modificări semnificative

Diferență beta-diversitate: p = 0,004

Model random forest (17 caracteristici microbiene):

• AUC = 0,96

Specii asociate răspuns favorabil:

• Bacteroides dorei

• Roseburia inulinivorans

Specii asociate răspuns slab:

• Prevotella copri

• Dialister succinatiphilus

Studii preclinice

Semaglutid – model obezitate indusă dietetic

• ↓ latență test Morris water maze cu 41,2% (p < 0,01)

• ↓ TNF-α cu 52,8%

• ↑ Akkermansia cu 122,5%

• ↓ Romboutsia cu 64,5%

• PERMANOVA R² = 0,42 (p < 0,001)

• ↓ raport Firmicutes/Bacteroidetes cu 48,2%

Liraglutid – șoareci dietă bogată în grăsimi

• ↓ greutate 27,3% (14,4 ± 0,7 g; p < 0,01)

• ↓ trigliceride hepatice

• ↑ Verrucomicrobia cu 346%

• ↓ Proteobacteria cu 8,7%

Mecanisme metabolomice emergente

Responders la GLP-1:

• ↓ valină

• ↓ izoleucină

• ↓ 3-hidroxiizobutirat cu >80% la 3 luni

Aceste modificări corelate cu îmbogățirea taxonilor capabili de catabolism al aminoacizilor cu lanț ramificat.

Provocări metodologice

Factorii de confuzie majori:

• Metformin

• Inhibitori pompă protoni

• Antibiotice

• Statine

• Restricție calorică

• Modificări ale pool-ului de acizi biliari

Nu există încă studii clinice umane cu transplant fecal care să demonstreze cauzalitatea.

Perspective

Direcții viitoare:

• Studii stratificate după profil microbian

• Integrare multiomică

• Modele „intestin-pe-cip”

• Algoritmi de învățare automată validați extern

• Trialuri microbiom-stratificate

Concluzii

Interacțiunea dintre agoniștii receptorului GLP-1 și microbiomul intestinal reprezintă un axa gazdă–microb–medicament cu impact major asupra eficienței terapeutice.

Datele actuale sugerează că:

• Microbiomul modulează secreția și eficacitatea GLP-1

• Terapia GLP-1 remodelează compoziția microbiană

• Profilul microbian poate prezice răspunsul clinic

Medicina metabolică viitoare ar putea integra contextul microbian individual pentru optimizarea tratamentului în diabet și obezitate.