Cercetătorii au identificat un „mecanism ascuns de oprire” al foamei în creier, cu potențial de a revoluționa tratamentele pentru obezitate

Un studiu publicat în Nature Communications în 2025 de cercetători europeni a investigat în detaliu modul în care proteina accesorie MRAP2 influențează semnalizarea receptorului melanocortinic de tip 4 (MC4R), un receptor cheie în controlul apetitului și al metabolismului energetic.
Receptorii melanocortinici (MCR) fac parte din familia receptorilor cuplaţi la proteine G (GPCR), iar MC4R joacă un rol esențial în reglarea greutății corporale și a sațietății. MRAP2, o proteină transmembranară exprimată în regiuni precum hipotalamusul, pancreasul și țesutul adipos, a fost asociată cu semnalizarea metabolică și răspunsul la hormonii implicați în echilibrul energetic. Până în prezent, mecanismele prin care MRAP2 influențează activitatea MC4R rămâneau incomplet elucidate.

Despre studiu

Folosind o combinație de tehnici avansate, precum imagistică celulară, FRET, BRET și modele structurale de omologie, cercetătorii au explorat:

• Impactul MRAP2 asupra diferitelor căi de semnalizare activate de MC4R (Gs și Gq/11)
• Modificările în dimerizarea receptorului MC4R sub influența MRAP2
• Interacțiunea directă MRAP2–MC4R și efectele asupra internalizării și traficului receptorului

Experimentele au fost realizate în linii celulare HEK293 și într-o linie neuronală hipotalamică de șoarece (N7), folosind raporturi variabile de co-transfectare MRAP2/MC4R (1:1 și 4:1).

Rezultate

1. Creșterea semnalizării Gs și Gq/11 prin MRAP2

• MRAP2 determină o creștere a producției de cAMP bazal și stimulat prin MC4R, cu o scădere a EC50 de la 4,5 nM la 1,3 nM pentru α-MSH.
• MRAP2 favorizează recrutarea proteinei Gs active, evidențiată prin Nb35-eYFP și miniGs în sistemul BRET.
• Semnalizarea prin Gq este amplificată, cu o creștere a IP1 și a activării calei PLC-Ca²⁺, confirmată prin testele IP-One HTRF și NFAT-reporter.

2. Creșterea expresiei de suprafață și a legării agonistului

• Fluorescența ligandului marcat AF647-NDP-α-MSH a crescut proporțional cu nivelul MRAP2.
• Valoarea Bmax a receptorului a fost crescută în prezența MRAP2, deși afinitatea (KD) a rămas neschimbată.

3. Reducerea recrutării β-arrestinei 2 și a internalizării receptorului

• MRAP2 reduce semnificativ recrutarea β-arrestinei 2 atât în stare bazală, cât și după stimulare cu α-MSH.
• Internalizarea MC4R, observată prin microscopia confocală și BRET cu marker endozomal FYVE, este diminuată semnificativ.
• În celulele N7, MRAP2 favorizează localizarea MC4R la membrana plasmatică, absentă în lipsa MRAP2.

4. Modificarea stării oligomerice a MC4R

• MC4R formează homodimeri, dar co-expresia MRAP2 (1:4) determină o tranziție spre o stare monomerică, demonstrată prin analiza moleculară de luminozitate și FCCS.
• Acest efect este asociat cu creșterea semnalizării Gs și Gq.

5. Semnalizarea este influențată chiar și în variante cu dimerizare afectată

Două mutanți ai MC4R cu dimerizare deficitară (H158R și o chimeră MC4R-CB1R) au răspuns similar la MRAP2, demonstrând că efectele se bazează pe interacțiunea cu protomerul MC4R, nu doar pe disocierea dimerilor.

6. Model structural de interacțiune MC4R–MRAP2

Modelul omologic propus sugerează că MRAP2 interacționează cu MC4R la nivelul helicelor transmembranare 5 și 6, precum și la bucla extracelulară 3, interferând atât cu dimerizarea, cât și cu legarea β-arrestinei.

Concluzii

Studiul demonstrează că MRAP2 modulează profund semnalizarea MC4R, acționând pe mai multe niveluri:

• Crește semnalizarea prin căile Gs și Gq/11
• Reduce recrutarea β-arrestinei și internalizarea receptorului
• Favorizează forma monomerică a receptorului
• Mărește exprimarea receptorului la membrana celulară

Aceste rezultate susțin ideea că MRAP2 are un rol esențial în reglarea funcției MC4R, cu implicații importante pentru controlul apetitului, metabolismului energetic și, posibil, în tratamentul obezității. Mai mult, ele deschid calea pentru explorarea interacțiunilor MRAP2 cu alți receptori GPCR din sistemele metabolice și neuroendocrine.