Modificările genetice legate de vârstă din sânge, asociate cu un prognostic oncologic nefavorabil

Un studiu amplu realizat de cercetători de la Francis Crick Institute, University College London (UCL), Gustave Roussy și Memorial Sloan Kettering Cancer Center, publicat în New England Journal of Medicine a evidențiat o legătură directă între expansiunea celulelor sanguine mutante asociate vârstei și evoluția nefavorabilă a cancerului. Această descoperire aduce o nouă perspectivă asupra modului în care procesul natural de îmbătrânire afectează evoluția tumorală.
Pe măsură ce populația globală îmbătrânește, înțelegerea interacțiunilor dintre modificările genetice asociate vârstei și bolile cronice, inclusiv cancerul și bolile cardiovasculare, devine crucială pentru dezvoltarea de terapii preventive.

Una dintre aceste modificări este hematopoieza clonala de potențial nedeterminat (HCPN), o condiție în care celulele stem hematopoietice acumulează mutații genetice în timp. Deși HCPN a fost anterior asociată cu un risc crescut de boli cardiovasculare, impactul acesteia asupra cancerelor solide nu a fost suficient studiat până acum.

Despre studiul actual

Obiective și metodologie

Cercetătorii au investigat relația dintre HCPN și evoluția cancerului, folosind două seturi majore de date:

• TRACERx și PEACE: peste 400 de pacienți cu cancer pulmonar non-microcelular în stadiu incipient.
• Cohorta MSK-IMPACT: peste 49.000 de pacienți cu diverse tipuri de cancer.

Au fost analizate probe de sânge și tumori pentru a identifica mutațiile HCPN și posibila lor prezență în interiorul tumorilor, un fenomen denumit hematopoieza clonala infiltrativă tumorală (TI-CH).

Principalele descoperiri

• Prevalența TI-CH: La pacienții cu cancer pulmonar, 42% dintre cei cu HCPN prezentau și TI-CH, iar în cohorta extinsă de pacienți cu tumori solide, proporția a fost de 26%.
• Impactul asupra supraviețuirii: Prezența TI-CH a fost asociată independent cu un risc crescut de recurență a bolii sau deces. Pacienții cu TI-CH au avut un risc de deces sau recurență cu 80% mai mare comparativ cu pacienții fără HCPN și cu 62% mai mare comparativ cu pacienții cu HCPN, dar fără TI-CH.
• Rolul specific al mutațiilor TET2: Mutațiile în gena TET2, un regulator-cheie al producției de celule sanguine, au fost predictori puternici ai TI-CH. Celulele mutante TET2 s-au infiltrat preferențial în tumori și au remodelat microambientul tumoral în favoarea progresiei cancerului.

Studii funcționale suplimentare

Pentru a explora efectele funcționale ale TI-CH, cercetătorii au crescut organoizi tumorali pulmonari în prezența celulelor mieloide mutante TET2. Aceste celule au favorizat creșterea tumorilor prin remodelarea mediului tumoral și promovarea inflamației.

Validarea rezultatelor

Datele au fost validate suplimentar folosind cohorta de 49.000 de pacienți de la Memorial Sloan Kettering, confirmând că TI-CH este un predictor independent al supraviețuirii mai scurte în diverse tipuri de cancer, cu prevalențe mai ridicate în tumorile dificil de tratat, cum ar fi:

• Cancerul pulmonar
• Cancerul de cap și gât
• Cancerul pancreatic

Rezultate

Efectele infiltrării celulelor mutante asupra tumorilor

• Expansiunea celulelor mieloide: Pacienții cu TI-CH au prezentat o abundență crescută de celule mieloide în tumori, celule cunoscute pentru rolul lor de susținere a progresiei tumorale.
• Remodelarea microambientului tumoral: Celulele TET2-mutante au intensificat inflamația locală și au creat un mediu propice pentru dezvoltarea și metastazarea cancerului.

Diferențe între mutații

Nu toate mutațiile HCPN au avut același impact. Mutațiile TET2 au fost în mod special asociate cu infiltrarea tumorală și remodelarea microambientului, în timp ce alte mutații au avut efecte mai modeste.

Concluzii

Studiul demonstrează că modificările genetice legate de îmbătrânire pot influența direct evoluția cancerului prin infiltrarea celulelor mutante în tumori. Această nouă paradigmă, în care hematopoieza clonala devine o componentă a microambientului tumoral, poate explica de ce cancerul are un prognostic mai nefavorabil la vârstnici.

Identificarea mutațiilor HCPN, în special a mutațiilor TET2, ar putea deveni un nou marker de risc în oncologie și ar putea deschide perspective pentru intervenții terapeutice menite să contracareze influența nocivă a celulelor hematopoietice mutate asupra tumorilor.

În perspectiva viitoare, cercetările vor trebui să confirme cauzalitatea între HCPN și agresivitatea cancerului și să exploreze intervenții posibile pentru prevenirea sau întârzierea progresiei tumorale la pacienții afectați de aceste modificări genetice asociate vârstei.