Corectarea disfuncției lizozomale reactivează potențialul stem al celulelor hematopoietice îmbătrânite

Un studiu realizat la Icahn School of Medicine at Mount Sinai și publicat în revista Cell Stem Cell a analizat, pe o perioadă extinsă de cercetare experimentală pe modele murine, relația dintre funcția lizozomală și capacitatea de regenerare a celulelor stem hematopoietice îmbătrânite. Studiul a investigat modul în care corectarea defectelor lizozomale poate reface vitalitatea acestor celule și poate restabili producerea normală a componentelor sanguine.
Celulele stem hematopoietice sunt elemente esențiale ale măduvei osoase, responsabile pentru producerea tuturor tipurilor de celule sanguine și imune. Pe măsură ce organismul îmbătrânește, aceste celule își pierd capacitatea de autoreînnoire și devin vulnerabile la disfuncții metabolice, epigenetice și inflamatorii. Consecințele sunt semnificative: scăderea rezistenței la infecții, apariția hematoamelor clonale și creșterea riscului de malignități hematologice.

Lizozomii, cunoscuți drept sistemul de reciclare al celulei, au un rol central în metabolismul celular, controlând degradarea moleculară, reutilizarea compușilor și echilibrul dintre procesele catabolice și anabolice. Odată cu înaintarea în vârstă, acești organite își pierd funcția optimă, pot deveni hiper-acidici sau supraactivați și pot perturba homeostazia celulară. Studiul analizează în profunzime această disfuncție și impactul ei asupra îmbătrânirii celulelor stem.

Despre studiu

Cercetarea a fost coordonată de profesorul Saghi Ghaffari, membru al Black Family Stem Cell Institute. Echipa a studiat lizozomii din celulele stem hematopoietice îmbătrânite, folosind analize transcriptomice la nivel de celulă unică și teste funcționale stringente pentru a identifica mecanismele prin care alterarea lizozomală conduce la declinul stem.

Constatări asupra lizozomilor îmbătrâniți

• Lizozomii din celulele stem hematopoietice îmbătrânite sunt hiper-acidici.
• Aceste organite sunt depletate, avariate și suprastimulate în mod anormal.
• Disfuncția lor perturbă stabilitatea metabolică și epigenetică a celulelor stem.

Pentru a testa reversibilitatea deteriorării, cercetătorii au inhibat activitatea lizozomală excesivă folosind un inhibitor specific al pompei vacuolare ATP-azice (v-ATPază). Această intervenție a permis restaurarea integrității lizozomale și reechilibrarea funcției celulelor stem.

Metode experimentale

• Analize transcriptomice la nivel unicelular pentru identificarea perturbărilor moleculare.
• Teste funcționale ex vivo și in vivo ale capacității regenerative.
• Evaluarea metabolismului, epigenomului, activării imune și echilibrului mitocondrial.

Rezultate

Studiul demonstrează că suprimarea activării excesive a lizozomilor reactivează profund potențialul celulelor stem hematopoietice îmbătrânite. Rezultatele au evidențiat mai multe modificări biologice majore după tratament.

• Restaurarea funcției lizozomale: Integritatea membranelor a fost refăcută, iar degradarea moleculară s-a normalizat.
• Îmbunătățirea metabolismului mitocondrial: Celulele au recăpătat un profil energetic similar celor tinere.
• Reechilibrarea epigenetică: Markeri asociați îmbătrânirii au fost inversați.
• Reducerea inflamației: Activarea excesivă a căii cGAS–STING, determinată de procesarea defectuoasă a ADN-ului mitocondrial, a fost atenuată.
• Normalizarea semnalizării interferonice: Programele inflamatorii asociate vârstei au fost supresate.

Un aspect remarcabil este că tratamentul ex vivo al celulelor stem îmbătrânite a crescut de peste opt ori capacitatea lor de repopulare după transplant. Celulele tratate au produs sânge echilibrat imunologic, au redus semnalele inflamatorii și și-au restabilit abilitatea de autoreînnoire.

Aceste constatări sugerează că îmbătrânirea celulelor stem hematopoietice nu este o condiție ireversibilă și că vizarea hiperactivității lizozomale poate „reseta” celulele la o stare funcțională mai tânără. Rezultatele deschid direcții terapeutice pentru prevenirea bolilor hematologice asociate vârstei, optimizarea transplanturilor de celule stem la pacienții vârstnici și îmbunătățirea candidaturii la terapiile genice.

Echipa investighează acum dacă aceeași disfuncție lizozomală poate contribui la formarea celulelor stem leucemice, oferind o posibilă legătură între îmbătrânirea normală a celulelor stem și cancer.