Mucopolizaharidoza

Mucopolizaharidozele sunt un grup de boli ale stocarii lizozomale, fiecare produsa de o deficienta mostenita a unei enzime implicate in degradarea glicozaminoglicanilor. Aceste boli sunt autosomal recesive, cu exceptia mucopolizaharidozei tip II care este X-linkata.

Pacientii cu sindrom Hurler mor la virsta de 5-10 ani, speranta de viata pentru cei cu sindrom Scheie poate fi normala, pot trai pina in decada a sasea de viata si pot avea copii sanatosi. Pentru pacientii cu sindrom Hunter sau Sanfilippo decesul apare la pubertate, in forma clasica a sindromului Maroquio supravietuirea lunga este rara, decesul intervine la 20-40 de ani. La pacientii cu forma severa a sindromului Maroteaux decesul apare in copilarie.

Complicatiile includ distrugerea valvelor cardiace prin ingrosare din ateroscleroza, retard mental sever, hernii ombilicale si inghinale, surditate, deces prematur, constipatie alternind cu diaree. In mucopolizaharidoza tip II se adauga obstructia respiratorie cu apnee in somn, pierderea progresiva a capacitatii de ambulatie, redoarea articulara cu contracturi articulare. Tipul III al bolii cuprinde cecitate, convulsii, retard mental, boala neurologica progresiva facind pacientii dependenti de carucior.

Tratamentul specific sau vindecarea sunt limitate pentru mucopolizaharidoze. Acesta se limiteaza la ingrijire si modalitati experimentale de tratament. Laronidaza este o varianta a enzimei produsa prin tehnologie de recombinare a AND-ului indicata pentru a trata sindromul Hurler si Scheie. Terapia cu laronidaza amelioreaza capacitatea de ambulatie si functia pulmonara. Idursulfaza este o forma purificata a enzimei umane. Este folosita pentru a inlocui nivelul insuficient de enzima lizozomala in mucopolizaharidoza tip II.

Redoarea articulara poate fi ameliorata prin gimnastica specifica.
Transplantul de maduva osoasa prezinta unele beneficii in terapia acestor pacienti.

Aceste boli prezinta efecte semnificative asupra cresterii si dezvoltarii sistemului musculoscheletic, incluzind redoarea articulatiilor sau hiperlaxitate, deformare si pierderea progresiva a functiei. Surditatea este prezenta la 70% dintre pacientii cu mucopolizaharidoza. Sunt implicate multiple sisteme si organe. Tipul si extinderea afectarii organelor sunt variabile in functie de subsetul bolii. Cei mai multi pacienti au durata de viata scurta, iar unii decedeaza in copilarie.

Patogenie

Mucopolizaharidele sunt formate din glicozaminoglicani atasati la o proteina de legatura cu un miez de acid hialuronic. Enzimele lizozomale degradeaza aceste macromolecule in componente mai mici. Heparan sulfatul, dermatan sulfatul si keratan sulfatul sunt produsi ai degradarii incomplete. Acumularea acestor compusi interfera cu functia celulei.
Activitatea deficienta a enzimelor lizozomale blocheaza procesele de degradare ale mucopolizaharidelor conducind la acumulare anormala a heparan sulfatului, dermatan sulfat si keratan sulfat. Acesti produsi de degradare sunt detectati si secretati in urina. Mucopolizaharidozele sunt clasificate in functie de tipul si cantitatea de substanta acumulata astfel: sindrom Hurler MPS tip I, sindrom Scheie, sindrom Hunter-MPS tip II, sindrom Sanfilippo-MPS tip III, sindrom Morguio-MPS tip IV, sindrom Maroteaux-Lamy-MPS tip VI si sindrom Sly MPS tip VII.

Semne si simptome

Pacientii cu mucopolizaharodoze au initial o dezvoltare normala, anomaliile sunt observate in copilarie sau tardiv in adolescenta.
Afectarea cerebrala: hidrocefalia este comuna la acesti pacienti. Se considera a fi rezultatul defectului in reabsorbtia fluidului cerebrospinal. Severitatea hidrocefalusului se coreleaza cu severitatea retardului mental si neurologic. Mielopatia cervicala secundara instabilitatii atlanto-axiale este frecventa.
Afectarea cardiovasculara: simptomele de boala cardiaca sunt prezente la multi pacienti cu mucopolizaharidoze. Multi dintre acestia prezinta angina secundara aterosclerozei si ischemiei. Pot prezenta disfunctie valvulara, hipertensiune, insuficienta cardiaca congestiva, colaps cardiovascular brusc si deces subit.
Afectarea pulmonara: boala obstructiva a cailor aeriene este descrisa la acesti pacienti. Este determinata de o trahee colabata, ingrosarea corzilor vocale si proliferarea de tesut in caile aeriene superioare. Aceste caracteristici determina apnee de somn si compromis respirator sever cu cord pulmonar.
Afectarea oftalmologica: umbrele corneene sunt descrise in mucopolizaharidoze cu pierderea semnificativa a acuitatii vizuale. Glaucomul si papiloedemul cronic sunt complicatii frecvente. Degenerarea retininei poate fi detectata prin electroretinografie.
Afectarea auzului: surditatea este raportata in mucopolizaharidoze si este considerate a fi combinata de conducere si neurosenzoriala. Este atribuita infectiilor recurente ale urechii medii, deformarii osicioarelor si anomaliilor urechii interne.
Afectarea musculoscheletica: statura scunda este descrisa in toate conditiile mucopolizaharidice cu exceptia MPS tip I. redoarea articulara este frecventa cu exceptia MPS tip IV in care articulatiile sunt hiperlaxe. Alte elemente musculoscheletice cuprind incarcerari nervoase periferice: sindrom de tunel carpian si incarcerari de tendoane - degetul in tragaci.

Mucopolizaharidoza de tip I-sindrom Hurler:
Copiii nascuti cu sindrom Hurler par sanatosi la nastere, diagnosticul este pus la 6-24 de luni. Apar hernii inghinale si ombilicale la nastere. La examen fizic acesti pacienti prezinta umbre corneene, hepatosplenomegalie, deformari scheletice, anomalii faciale, limba mare, frunte proeminenta, redoare articulara si statura scunda. Prezinta de asemenea obstructia respiratorie superioara, infectii recurente ale urechii, respiratie zgomotoasa si debacluri nazale frecvente. Alte elemente includ: hirsutism, surditate, hidrocefalus si retard mental. Decesul intervine de obicei la 10 ani virsta.

Mucopolizaharidoza tip I-sindrom Scheie:
Este o forma intermediara a sindromului Hurler cu elemente patologice mai usoare. Debutul este la 3-8 ani virsta. Acesti pacienti au inteligenta normala si micrognatie, avind o fata caracteristica. Umbrele corneene, redoarea articulara si boala cardiaca se dezvolta timpuriu. Pacientul supravietuieste pina in decada a treia de viata.

Mucopolizaharidoza tip II-sindrom Hunter:
Exista forme moderate ale bolii cu aceeasi deficienta enzimatica. Aceasta forma este caracterizata de leziuni ivorii ale pielii pe spate, brate si inghinal. Extinderea leziunilor pielii nu se coreleaza cu severitatea bolii. In forma severa debutul are loc la virsta de 2-4 ani, cu afectare somatica si neurologica progresiva. Sunt prezente anomaliile faciale, deformarile scheletice si redoarea articulara. Acesti pacienti prezinta degenerare retiniana cu cornee clara si hidrocefalus, retard mental si comportament agresiv. Decesul intervine la virsta de 10-15 ani.
Forma mai moderata prezinta caractere similare cu cea severa dar cu o rata de progresie mai mica. Pacientii au inteligenta normala, nu au hidrocefalie, surditatea si redoarea articulara sunt comune. Supravietuiesc pina in decada a sasea de viata.

Mucopilizaharidoza tip III-sindrom Sanfilippo:
Aceasta forma este cea mai frecventa a bolii. Exista patru subtipuri in functie de deficienta de enzima lizozomala - tip A, B, C, D. subtipurile nu sunt diferentiabile clinic. Debutul bolii apare la copii de 3-6 ani, cu afectare severa a sistemului nervos central si afectare somatica moderata. Prezinta hiperactivitate, deteriorare mentala, dezvoltare intirziata, hirsutism, par anormal, hepatosplenomegalie moderata, hidrocefalie. Ocazional se observa redoarea articulara. La virsta de 10 ani pacientii sunt profund retardati cu comportament social anormal: agresiune destructiva si hiperactivitate necontrolabila. Supravietuiesc pina in decada a treia de viata.

Mucopolizaharidoza tip IV-sindrom Morquio:
Deficienta a doua enzime diferite conduc la o forma severa si una moderata a bolii. Afectarea ostopedica este principala caracteristica pentru acesti pacienti, cu prezervarea inteligentei si grade variate de deformare scheletica. Displazia spondiloepifizeala este marca acestei boli. Examenul fizic include: genu valgum, statura scunda, curbura spinala, hipoplazia odontoida si laxitate ligamentara. Instabilitatea atlantoaxiala este frecventa si conduce la mielopatie severa, paralizie si deces. Pacientii cu forma severa nu depasesc decada a treia de viata. Pacientii cu forma moderata au o progresie lenta a displaziei scheletice si o durata normala a vietii.

Mucopolizaharidoza de tip VI-sindrom Maroteaux-Lamy:
Debutul apare la copiii de 1-3 ani. Se identifica simptome moderate si severe, toate ale aceeasi enzimopatii. Caracteristicele sunt similare cu sindromul Hurler, incluzind umbrele corneene, anomaliile faciale, redoarea articulara, deformarile scheletice si boala cardiaca valvulara. Inteligenta este normala, acesti pacienti pot supravietui pina in decada a treia de viata. Cei mai multi mor prin cardiopatie.

Mucopolizaharidoza de tip VII-sindrom Sly:
Este o conditie rara si forme severa alaturi de moderate. Forma severa poate fi detectata inca din perioada neonatala asociata cu hidrops fetal si hepatosplenomegalie, decesul survenind in primele citeva luni de viata. Pacientii cu forma moderata supravietuiesc pina in adolescenta. Femotipul este similar cu sindromul Hurler. Examenul fizic cuprinde: umbre cormneene, anomalii ale fetei, macrocefalie, stern proeminent, hipoplazie pelvica, hernii si hepatosplenomegalie.

Diagnostic

Screening prenatal: biopsia corionica viloasa este un test efectuat in saptamina a noua de sarcina si a devenit popular pentru diagnosticul de mucopolizaharidoza. Amniocenteza masoara activitatea enzimei in celulele amniotice cultivate. Este efectuata in saptamina 15-16 de gestatie.
Diagnostic postnatal: se practica urinoanaliza pentru detectarea excretiei in urina excesiva a glucozaminoglicanilor. Testele serice sunt utile deoarece enzimele lizozomale pot fi cuantificate in ser, leucocite sau celule cultivate.
Mucopolizaharidoza tip I Hurley:
- deficitul enzimatic al alfa-L-iduronidaza
- glicozaminoglicanii urinari: dermatan sulfat si heparan sulfat.
Mucopolizaharidoza tip II:
- deficit al iduronat sulfatazei
- urinar prezenta heparan si dermatan sulfat.
Mucopolizaharidoza tip III:
- deficit al enzimei heparan N-sulfataza sau N-acetilglucozaminidaza sau acetil coenzima A
- urinar prezenta heparan sulfat.
Mucopolizaharidaza tip IV:
- deficit al enzimei N-acetilgalactozamina-6 sulfataza sau B-galactozidaza
- urinar prezenta de keratan sulfat.
Mucopolizaharidoza tip VI:
- deficit de enzima N-acetilgalactozamina-4-sulfataza
- urinar prezenta de dermatan sulfat.
Mucopolizaharidoza tip VII:
- deficit de enzima B-glucuronidaza
- urinar prezenta de dermatan si heparan sulfat.

Radiografia arata multiostozic multiplex, adica o constelatie de anomalii scheletice din conditiile mucopolizaharidozice. Este clasica in sindrom Hurler si cuprinde:
- craniu mare cu calvarie groasa, inchiderea prematura a suturilor, orbite superficiale
- spatiere anormala a dintilor cu chisturi dentigerouse
- clavicule scurte, graose si neregulate
- falange trapezoide, scurte si largi
- coaste in forma de visla
- hipoplazia anterioara a vertebrelor lombare cu cifoza
- pelvis mic, neformat cu capuri femurale mici si coxa valga
- diafize mari ale oaselor lungi ci metafize neregulate.

Rezonanta magnetica este principala tehinica imagistica pentru detectarea anomaliilor cerebrale. Prezenta alterarilor materiei albe este semnificativ corelata cu retardul mental. Alte alterari cerebrale sunt perivasculare, subarahnoidiene si largirea spatiului ventricular cu anomalii ale corpului calos, ganglionilor bazali si articulatiei atlantoaxiale.
Diagnosticul diferential se face cu urmatoarele afectiuni: hidrocefalus, rahitism, sifilis, boala Niemann-Pick, hipotireozis, displazie epifizeala, osteogenesis imperfecta, osteopatia nefrogenica.

Tratament

Tratamentul specific sau vindecarea sunt limitate pentru mucopolizaharidoze. Acesta se limiteaza la ingrijire si modalitati experimentale de tratament.
Laronidaza este o varianta polimorfa a enzimei alfa-L iduronidaza produsa prin tehnologie de recombinare a AND-ului. Este indicata pentru a trata sindromul Hurler si Scheie. Creste catabolismul glucozaminoglicanilor care se acumuleaza in forma I a bolii. Terapia cu laronidaza amelioreaza capacitatea de ambulatie si functia pulmonara. Idursulfaza este o forma purificata a enzimei umane iduronate-2-sulfataza. Hidrolizeaza esterii de sulfat din dermatan sulfat si heparan sulfat din lizozomii diferitelor celule. Este folosita pentru a inlocui nivelul insuficient de enzima lizozomala in mucopolizaharidoza tip II.
Surditatea este prezenta la 70% dintre pacientii cu mucopolizaharidoza. Se practica testele audiologice de rutina. Redoarea articulara poate fi ameliorata prin gimnastica specifica.
Transplantul de maduva osoasa prezinta unele beneficii sistemice cum ar fi reducerea infectiilor, a splenomegaliei, obstructia respiratorie si a bolilor cardiovasculare. Aceste efecte au crescut durata de viata a pacientilor.

Terapia chirurgicala:
Hidrocefalia poate fi tratata prin suntare ventriculoperitoneala. S-au observat ameliorari clinice la pacientii la care s-a practicat aceasta suntare. Totusi disfunctia neurologica nu se amelioreaza semnificativ. Recunosterea timpurie a hidrocefaliei si suntarea precoce inainte de instalarea afectarii neurologice severe joaca un rol important in controlul terapeutic al acestor pacienti.
Umbrele corneene beneficiaza de transplant cornean. Boala cardiovasculara poate fi tratata prin reinlocuire valvulara.
Boala respiratorie obstructiva: apneea de somn este comuna in mucopolizaharidoze si este definita ca incetarea fluxului de aer prin gura sau nas pentru o perioada de peste 10-15 sec. Traheostomia a fost practicata pentru controlul apneei severe cu succese. Acesti pacienti sunt la risc in timpul anesteziei.

Terapia ortopedica:
Chirurgia ortopedica include proceduri pentru tesuturile moi si cele osoase. Cea mai comuna interventie este eliberarea in sindromul de tunel carpian. Se efectueaza proceduri pentru afectarea coapsei, genunchiului si gleznei in cazul contracturilor, dar cu rezultate slabe. Osteotomiile femurale sau pelvice sunt necesare la acesti pacienti. Deformarea progresiva in valgus a genunchiului necesita osteotomie corectiva. Cifoza este progresiva la multi dintre acesti pacienti, mai ales la nivel toracolombar. Fuziunea spinala posterioara este probata pentru a preveni progresia. Pentru instabilitatea atlantoaxiala din hipoplazia odontoida se practica fuziunea C1-C3.

Terapii experimentale:
S-a incercat terapia cu glucocorticosteroizi, vitamina A, hormon tiroidian, lidaza si hormon de crestere. Glucocorticoizii si corticotropina au fost folosite pentru a bloca sinteza de glicozaminoglicani. Dozele mari de vitamina A sunt folosite pentru a creste excretia urinara a mucopolizaharidelor. Lidaza este o hialuronidaza care difera mucopolizaharidele. Substituirea hormonului tiroidian este folosita la pacientii cu hipotiroidism. Unii pacienti prezinta defiiente ale hormonului de crestere si se administreaza in terapie. Terapia anticonvulsivanta simptomatica este indicata cind este prezenta epilepsia.