O abordare nouă pentru combaterea bolii ficatului gras

Un studiu recent a descoperit că inhibarea enzimei ACMSD poate corecta fibroza, inflamația și deteriorarea ADN-ului în bolile hepatice asociate cu disfuncția metabolică, cunoscute sub numele de MASLD (boală hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice) și forma sa avansată, MASH (steatohepatită asociată disfuncției metabolice).
MASLD, anterior denumită boală hepatică grasă non-alcoolică, afectează până la 25% din populația globală. Forma sa severă, MASH, se caracterizează prin inflamație hepatică și deteriorarea celulelor hepatice, putând progresa către ciroză, o afecțiune potențial fatală. Cauzele exacte ale MASLD/MASH sunt complexe și implică factori genetici, epigenetici și de mediu, precum și mecanisme precum disfuncția mitocondrială, stresul oxidativ și deteriorarea ADN-ului.

Rolul NAD+ și al enzimei ACMSD

Nicotinamida adenin dinucleotida (NAD+) este esențială pentru metabolismul celular și pentru repararea ADN-ului. În ficat, NAD+ poate fi sintetizată de novo din triptofan. Enzima ACMSD (α-amino-β-carboximuconat-ε-semialdehid decarboxilază) controlează un punct cheie în această cale metabolică, redirecționând intermediarii către oxidare completă în loc de sinteza NAD+. Astfel, ACMSD joacă un rol crucial în reglarea nivelurilor hepatice de NAD+.

Descoperirile cheie ale studiului

Cercetătorii au utilizat un inhibitor specific al ACMSD, numit TLC-065, pentru a evalua efectele inhibării acestei enzime în modele celulare și animale de MASLD/MASH:

• Creșterea nivelurilor de NAD+: Inhibarea ACMSD a dus la o creștere semnificativă a nivelurilor de NAD+ în hepatocite, îmbunătățind funcția mitocondrială și metabolismul energetic.
• Reducerea deteriorării ADN-ului: TLC-065 a diminuat semnele de deteriorare a ADN-ului și activarea căilor de reparare a ADN-ului, sugerând o protecție împotriva stresului genomic.
• Ameliorarea inflamației și fibrozei: În modele murine alimentate cu o dietă occidentală (bogată în grăsimi) și menținute la temperatură termoneutrală, inhibarea ACMSD a redus inflamația hepatică, infiltrarea celulelor imune și acumularea de colagen asociată cu fibroza.
• Validare în organoizi hepatici umani: Efectele benefice ale inhibării ACMSD au fost replicate în organoizi hepatici umani derivați din celule stem pluripotente induse, evidențiind potențialul translational al terapiei.

Implicații terapeutice

Rezultatele sugerează că inhibarea ACMSD poate fi o strategie terapeutică promițătoare pentru tratarea MASLD/MASH. Prin creșterea nivelurilor de NAD+ în ficat și protejarea împotriva deteriorării ADN-ului, această abordare ar putea ameliora inflamația și fibroza hepatică fără a afecta negativ alte organe.

Concluzii

Studiul oferă dovezi solide că țintirea enzimei ACMSD poate aborda multiple aspecte patologice ale MASLD/MASH, inclusiv disfuncția mitocondrială, stresul oxidativ și deteriorarea genomică. Aceste descoperiri deschid calea către dezvoltarea unor noi terapii pentru bolile hepatice asociate cu disfuncția metabolică, necesitând însă cercetări suplimentare pentru confirmarea eficacității și siguranței la om.

sursa: Science Daily