O nouă legătură între KDM6A și inflamația cerebrală explică vulnerabilitatea femeilor la scleroza multiplă

Femeile sunt de două până la trei ori mai afectate decât bărbații de scleroza multiplă și de boala Alzheimer. În plus, majoritatea femeilor acuză „ceață mentală” în timpul menopauzei. Aceste diferențe de sex au fost adesea puse pe seama hormonilor, însă rolul cromozomilor sexuali a fost mai puțin investigat.
Un nou studiu realizat de University of California - Los Angeles Health Sciences, publicat în revista Science Translational Medicine, a identificat un factor genetic localizat pe cromozomul X care amplifică inflamația cerebrală la femei. Această descoperire oferă o explicație moleculară pentru prevalența crescută a bolilor neurologice inflamatorii la femei, precum scleroza multiplă și boala Alzheimer, propunând o nouă țintă terapeutică.

Genele de pe cromozomul X care scapă inactivării pot avea expresie crescută la femei, ceea ce generează un „dublu dozaj” de efecte inflamatorii. Una dintre aceste gene este Kdm6a, care codifică o histon-demethylază cu rol în activarea transcripției genice.

Despre studiu

Model experimental și intervenții

• Model animal: șoareci cu encefalomielită autoimună experimentală (EAE), model validat de scleroză multiplă
• Țintă: gena Kdm6a exprimată în microglie (celule imune ale creierului)
• Intervenții:
  • Deleție genetică selectivă a genei Kdm6a în microglie
  • Inhibiție farmacologică cu metformină, un inhibitor al KDM6A utilizat în diabet

Rezultatele au fost semnificative la femele, cu reducerea markerilor patologici ai bolii și reprogramarea microgliei într-o stare „de repaus” antiinflamatorie. Efectele au fost neglijabile la masculi, sugerând o vulnerabilitate specifică sexului feminin.

Rezultate

Impactul deleției Kdm6a

• Reducerea inflamației în sistemul nervos central
• Scăderea expresiei genelor proinflamatorii și creșterea markerilor de microglie în repaus
• Ameliorarea histopatologiei în măduva spinării

Metformina ca terapie potențială

Metformina a reprodus parțial efectele deleției Kdm6a, cu beneficii terapeutice semnificative doar la femele. Translatomic, profilul microgliei a fost normalizat. Acest rezultat sugerează o posibilă repoziționare a metforminei în tratamentele neuroinflamatorii la femei.

Mecanisme propuse și implicații

Expresia crescută a KDM6A la femei derivă din faptul că gena scapă inactivării pe cromozomul X. Acest dezechilibru inflamator este în mod normal controlat de estrogeni, care au efecte antiinflamatorii și neuroprotective. La menopauză, pierderea estrogenilor duce la dereglarea acestui echilibru, ceea ce ar putea explica apariția simptomelor cognitive precum ceața mentală și vulnerabilitatea crescută la neurodegenerare.

Acest model biologic susține utilizarea terapiilor hormonale cu estrogeni direcționați spre creier în protejarea sănătății neurologice la femeile aflate în perimenopauză și postmenopauză.

Concluzii

Descoperirea genei Kdm6a ca factor-cheie de inflamație cerebrală specific sexului feminin oferă un nou cadru de înțelegere pentru vulnerabilitatea femeilor la scleroza multiplă, Alzheimer și simptome cognitive din menopauză. Studiul propune KDM6A ca țintă terapeutică promițătoare și deschide drumul spre tratamente personalizate în funcție de sex, cu implicații importante în medicina neurologică și endocrinologică.