O nouă terapie combinată vizează calea m6A pentru combaterea eroziunii articulare în artrita reumatoidă

Acidul retinoic, o formă activă a vitaminei A, are un rol esențial în dezvoltarea sistemului nervos central, dar expunerea în exces în perioada prenatală este cunoscută pentru efectele sale teratogene. Studiul de față, publicat în Engineering, explorează cum toxicitatea acidului retinoic perturbă maturarea axei hipotalamo–hipofizo–adrenale (HPA), afectând expresia hormonului eliberator de corticotropină (CRH) și dezvoltarea cortexului prefrontal medial (mPFC).
CRH este un regulator central al răspunsului la stres prin activarea axei HPA. Modificări ale expresiei CRH în perioada dezvoltării pot contribui la apariția tulburărilor neuropsihiatrice. Activarea receptorului acidului retinoic (RAR) este esențială pentru dezvoltarea neuroanatomică, însă o activare excesivă poate deregla transcripția genelor sensibile la RAR, inclusiv a celor implicate în răspunsul la stres.

Despre studiu

Metodologie

• Model animal: șoareci CD-1 gestanți tratați cu acid retinoic între zilele embrionare E12.5–E14.5.
• Analize: expresia genelor prin qPCR și RNA-seq, histologie hipotalamică, teste comportamentale postnatale (anxietate, memorie).
• Intervenții: activatori și inhibitori RAR, knock-out CRH condiționat, administrare de antagonisti de RAR și corticosteron postnatal.

Rezultate

Expunerea prenatală la acid retinoic a dus la:

• Creșterea expresiei Crh în hipotalamus (inclusiv în nucleul paraventricular) imediat după tratament (E15.5)
• Hiperactivarea axei HPA postnatal: creștere a corticosteronului bazal și după stres la puii tratați
• Modificări comportamentale: anxietate crescută și deficite de memorie spațială la vârsta adultă
• Deregări transcripționale în mPFC și hipocamp în paralel cu activarea persistentă a CRH

Studii funcționale complementare

• Knockout-ul CRH condiționat în celulele glutamatergice a prevenit majoritatea efectelor comportamentale
• Administrarea postnatală a unui antagonist RARα a normalizat parțial comportamentul și expresia genică
• Suplimentarea postnatală cu corticosteron a amplificat fenotipurile comportamentale

Concluzii

Toxicitatea acidului retinoic în perioada prenatală dereglează axa HPA prin suprastimularea expresiei CRH, cu efecte persistente asupra transcriptomului cerebral și comportamentului. Această hiperactivare precoce poate contribui la susceptibilitatea crescută pentru tulburări de anxietate și afective. Studiul oferă un model experimental prin care dereglările semnalizării retinoice pot fi corelate cu dezvoltarea patologiilor neuropsihiatrice și indică CRH drept țintă critică a acțiunii neurotoxice a acidului retinoic în perioada dezvoltării timpurii.