Un studiu inovator descoperă genele din spatele bolii de depunere de pirofosfat de calciu

Depunerea de cristale de pirofosfat de calciu în țesuturile articulare definește boala de depunere a pirofosfatului de calciu (CPPD), cunoscută și sub denumirea de pseudogută. Această formă de artrită cristalină este frecventă la vârstnici, cu o prevalență de până la 30% la persoanele de peste 80 de ani. Pseudoguta poate cauza simptome articulare acute sau cronice și este asociată cu degradarea cartilajului și osteoartrită. Cu toate acestea, mecanismele moleculare care determină formarea cristalelor CPP rămân în mare parte necunoscute, iar în prezent nu există terapii capabile să prevină sau să dizolve cristalele, așa cum se întâmplă în gută prin scăderea nivelului de acid uric.
Studiile genetice anterioare pe cazuri familiale au identificat gene implicate în pseudogută, precum ANKH și TNFRSF11B, dar lipsa codificării explicite a bolii în marile biobănci a limitat cercetările la scară largă. În acest context, o analiză recentă de tip GWAS (Genome-Wide Association Study) în cadrul cohortelor Million Veteran Program (MVP) a urmărit să identifice variante genetice asociate cu condrocalcinoza (calcificarea cartilajului observabilă radiologic) și cu alte artropatii cristaline (non-gută), atât la persoane de origine europeană, cât și africană.

Despre studiu

Cercetătorii au utilizat datele genetice și clinice de la peste 635.000 de veterani americani, dintre care 91% bărbați și o vârstă medie de 62 de ani. Ei au identificat două fenotipuri relevante:

• Condrocalcinoza: 2468 cazuri și 445.620 controale în populația europeană, respectiv 536 cazuri și 120.708 controale în populația africană.
• Artropatia cristalină non-gutoasă: 3066 cazuri și 444.490 controale în populația europeană, respectiv 700 cazuri și 120.306 controale în populația africană.

Analiza genetică a inclus peste 13 milioane de SNP-uri în populația europeană și aproape 27 milioane în populația africană, cu ajustări pentru vârstă, sex, componente genetice și calitatea imputării variantelor. Pragul de semnificație a fost stabilit la P < 5 × 10⁻⁸.

Rezultate

Două locusuri genetice semnificative: RNF144B și ENPP1

Studiul a identificat două regiuni genomice asociate cu condrocalcinoza în ambele grupuri etnice: RNF144B (cromozomul 6, poziția 18,4 Mb):

• Populația africană: SNP rs9396861, OR = 1.49, P = 3.4 × 10⁻⁸
• Populația europeană: rs1886248, OR = 1.43, P = 4.0 × 10⁻³³

ENPP1 (cromozomul 6, poziția 131,8 Mb):

• Populația africană: rs11963689, OR = 1.78, P = 3.8 × 10⁻⁹
• Populația europeană: rs6939185, OR = 1.32, P = 3.5 × 10⁻¹⁹

În ambele cazuri, semnalul genetic se localizează în interiorul genei candidate, iar colocalizarea cu expresia genică sugerează că aceste variante influențează susceptibilitatea prin reglarea expresiei ENPP1 și a transcrierilor alternative RNF144B.

Expresia genică și analiza funcțională

ENPP1 este implicată în producția de pirofosfat anorganic (PPi), un compus esențial în formarea cristalelor de pirofosfat de calciu.

• SNP rs6939185 se asociază cu expresia crescută a ENPP1 în cerebel și mușchiul scheletic.
• Colocalizarea a fost semnificativă în cerebel (PPC = 0.99).

RNF144B este o ligază E3 implicată în reglarea transcripțională și a fost asociată cu transcriere alternativă în 25 de țesuturi, inclusiv creier, sânge și mușchi.

Asociere cu alte afecțiuni

SNP-urile asociate condrocalcinozei nu au fost semnificativ corelate cu:

• Osteoartrită
• Osteoporoză
• Fracturi patologice
• Osteopenie
• Calcificări valvulare aortice (cu o excepție minoră: rs6939185, OR = 1.03, P = 1.1 × 10⁻³)

Aceste rezultate sugerează că predispoziția genetică pentru condrocalcinoză este distinctă de alte tulburări de mineralizare osoasă.

Gene candidate suplimentare

Analiza a identificat și expresia ARN-ului lung non-codant RP1-131F15.2 ca posibil mediator al expresiei ENPP1. Alte gene candidate investigate, precum ANKH (asociată anterior cu forme familiale de pseudogută), nu au prezentat semnale semnificative în această analiză la scară largă.

Implicarea patogenică a ENPP1

ENPP1 codifică enzima NPP1, implicată în homeostazia fosfatului anorganic extracelular și în metabolismul adenozinei. NPP1 hidrolizează ATP în AMP și PPi. Excesul local de PPi favorizează formarea cristalelor de pirofosfat de calciu în cartilaj.

• Varianta de risc identificată determină expresie crescută a ENPP1 → producție excesivă de PPi → creștere a riscului de depunere cristalină.
• Inhibitori selectivi ai NPP1 (ex. SK4A) s-au dovedit eficienți în modele experimentale în prevenirea formării cristalelor CPP.

Totuși, inhibarea generalizată a NPP1 implică riscuri semnificative: deficitul congenital de NPP1 este asociat cu calcificări vasculare severe, DISH, OPLL și forme de rahitism hipofosfatemic. Aceste aspecte impun prudență în dezvoltarea de terapii țintite pe NPP1.

Concluzii

Acest studiu este primul GWAS publicat pentru condrocalcinoză și artropatii cristaline non-gutoase la scară populațională largă. Principalele concluzii sunt:

• Două gene – ENPP1 și RNF144B – sunt implicate în susceptibilitatea genetică pentru condrocalcinoză.
• Expresia crescută a ENPP1, indusă genetic, favorizează formarea cristalelor CPP, susținând ideea că ENPP1 este o țintă terapeutică validă.
• Asocierea nu se suprapune cu alte tulburări ale osului sau cartilajului, susținând o cale patogenică specifică pentru pseudogută.
• Inhibitorii de NPP1 ar putea fi repurpuizați, dar necesită validări riguroase privind siguranța sistemică.

Acest studiu deschide noi direcții pentru cercetarea mecanismelor moleculare ale pseudogutei și identificarea de terapii inovatoare pentru prevenirea și tratamentul acesteia.