Portola, Bristol-Myers Squibb și Pfizer anunță rezultatele complete ale celei de-a doua părți a Studiului de Fază 3, ANNEXA-A™

Portola Pharmaceuticals (NASDAQ: PTLA), Compania Bristol-Myers Squibb (NYSE: BMY) și Pfizer Inc. (NYSE: PFE) au anunțat astăzi rezultatele complete ale celei de-a doua părți a Studiului de fază 3, ANNEXA™-A (Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of FXa Inhibitors – Apixaban, respectiv Andexanet Alfa, un Nou Antidot pentru Efectele Anticoagulante ale inhibitorilor FXa- Apixaban).

Studiul a evaluat siguranța și eficacitatea andexanet alfa, un antidot experimental și, totodată, un produs încadrat drept „Breakthrough Therapy” (terapie inovatoare) de către Administrația Alimentelor și Medicamentelor (FDA) din SUA, tratament administrat ca bolus intravenos (i.v.) urmat de o perfuzie continuă timp de două ore pentru susținerea inversării activității de anticoagulare a inhibitorului factorului Xa, Eliquis® (apixaban), la voluntari sănătoși cu vârste cuprinse între 50 și 75 de ani.   

Această a doua parte a studiului şi-a atins toate obiectivele primare și secundare prestabilite, cu o înaltă semnificație statistică. Andexanet alfa a produs inversarea rapidă a efectului anticoagulant al Eliquis®, conform măsurării activității anti-factorului Xa, menținută ulterior pe întreaga durată a perfuziei. Andexanet alfa a redus semnificativ nivelul de Eliquis® liber, nelegat din plasmă și a restabilit generarea de trombină la nivel normal.

Andexanet alfa a fost bine tolerat, fără a se fi raportat evenimente adverse severe, evenimente trombotice ori anticorpi ai Factorului X sau Xa. Reacții ușoare la perfuzie au fost raportate în cazul a șase subiecți: patru din cadrul grupului căruia i s-a administrat andexanet și doi din cadrul grupului căruia i s-a administrat placebo. Niciun subiect nu a întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Setul complet de informații și date a fost prezentat în cadrul Sesiunii de comunicări orale despre studii clinice de ultimă oră în  cadrul Congresul 2015 al Societății Internaționale de Tromboză și Hemostază (ISTH) din Toronto.  

„Aceste rezultate demonstrează că andexanet alfa poate inversa rapid activitatea anticoagulantă pentru o perioadă scurtă și susținută de timp, dar și faptul că activitatea anticoagulantă poate fi reinițiată imediat după întreruperea perfuziei. Acest aspect este important având în vedere diferitele necesități clinice pentru inversare pe termen mai scurt ori mai lung”, a precizat Prof. Dr. John T. Curnutte, Vicepreședinte executiv al Diviziei Cercetare și Dezvoltare a companiei Portola.

„Un detaliu important, obiectivele studiului nostru clinic se bazează pe măsurătorile farmacodinamice acceptate ale activității anticoagulante asupra cărora s-a convenit cu autoritățile de reglementare și servesc drept fundament pentru procedura aprobării accelerate demarate de noi. Rezultatele până în acest moment, cuprinzând Faza 2 și Faza 3 ale studiilor vizând andexanet alfa pentru inhibitori orali și injectabili ai factorului Xa, sugerează faptul că andexanet alfa este singurul agent de inversare investigat care demonstrează inversarea semnificativă a activității anticoagulante a Factorului Xa. Există un număr din ce în ce mai mare de pacienți sub terapie cu inhibitori de Factor Xa care pot avea nevoie de inversarea anticoagulării din cauza hemoragiilor ori a faptului că necesită intervenții chirurgicale”.

„Companiile Bristol-Myers Squibb și Pfizer și-au asumat angajamentul de a continua să furnizeze pacienților terapii inovatoare și sunt mulțumite de rezultatele pozitive ale ambelor părți ale Studiului ANNEXA-A”, a menționat Dr. Rory O’Connor, Vicepreședinte superior și Şef al Departamentului Afacerilor Medicale Globale, Activități Comerciale Globale cu Produse Farmaceutice Inovatoare, Pfizer Inc.„Anticoagulantele se administrează frecvent pacienților pentru a trata ori a reduce riscul formării cheagurilor de sânge cu potențial letal. Pacienții care suferă un eveniment hemoragic major sau care necesită operații chirurgicale de urgență, prezintă necesitatea opririi efectelor de subțiere a sângelui ale anticoagulantelor. Acest studiu a arătat că andexanet alfa a inversat imediat efectele anticoagulante ale Eliquis®”.

„Ne alăturăm cu mândrie prezentării acestor date ale Studiului ANNEXA-A Partea a 2-a”, a declarat Dr. Douglas Manion, C Şeful Diviziei de Dezvoltare Specializată din cadrul companiei Bristol-Myers Squibb. „Conform celor constatate în Partea 1, aceste rezultate indică faptul că andexanet alfa s-ar putea dovedi un agent eficient de inversare pentru Eliquis®”.

Compania Portola intenționează să înainteze datele Studiilor ANNEXA-A (apixaban) și ANNEXA-R (rivaroxaban), precum și datele din Faza a 4-a a studiului, ca parte integrantă a Cererii de Licenţă pentru Produse Biologice (BLA - Biologics License Application) depuse la FDA în cadrul procedurii accelerate de obținere a aprobării până la finele anului 2015.  

Proiectul Studiului ANNEXA-A Faza a 3-a a studiului ANNEXA-A randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a evaluat siguranța și eficacitatea andexanet alfa în inversarea anticoagulării induse de apixaban la voluntari sănătoși cu vârste mai înaintate, cuprinse în intervalul 50-75 ani. Eficacitatea a fost evaluată prin criterii vizând bioindicatorii, criteriul primar fiind nivelul anti-factorului Xa. Criteriile secundare au inclus concentrațiile plasmatice ale apixaban în formă liberă, nelegat, și potențialul trombinei endogene (ETP), o metodă de măsurare a generării de trombină.  

În Partea 1-a studiului ANNEXA-A s-a administrat celor 33 de voluntari sănătoși o doză zilnică în două prize de apixaban 5 mg timp de patru zile, aceștia fiind ulterior randomizați în proporție de 3:1 pentru a li se administra andexanet alfa sub formă de bolus i.v. 400 mg (n=24) sau placebo (n=9). În cea de-a doua parte a studiului, unui număr de 31 de voluntari sănătoși li s-a administrat o doză zilnică în două prize de apixaban 5 mg timp de patru zile, aceștia fiind ulterior randomizați în proporție de 3:1 pentru a li se administra andexanet alfa sub formă de bolus i.v. 400 mg continuând cu o perfuzie continuă de 4 mg/min timp de 120 de minute (n=23) sau cu placebo (n=8).  

Rezultate Partea a 2-a a Studiului ANNEXA-A 
Rezultatele au arătat că, ulterior administrării andexanet alfa în bolus, activitatea anticoagulantă a apixaban, conform valorilor măsurate de activitatea anti-factorului Xa, a fost inversată cu 93,5 procente (p<0.0001). După completarea infuziei continue cu andexanet alfa timp de două ore, activitatea anticoagulantă a apixaban a rămas semnificativ inversată, în proporţie de 92,7% (p<0.0001).  Aceste două criterii demonstrează că perfuzia de andexanet alfa a putut menține constante nivelurile de anti-factor Xa de la încheierea administrării bolusului (93,5%) până la încheierea perfuziei de două ore (92,7%).      

 
Obiectivele secundare suplimentare au arătat următoarele:

• Inversarea în proporție de minim 80% a activității anti-factorului Xa constatată la toți cei 23 de subiecți cărora li s-a administrat andexanet alfa (p<0.0001). 
• Concentrațiile plasmatice ale apixaban în formă liberă, nelegat, au fost reduse semnificativ cu andexanet alfa (p=0.0002).
• Generarea maximă de trombină (la încheierea perfuziei) a fost restabilită la nivel normal la 23 din 23 (100%) de subiecți cărora li s-a administrat andexanet alfa. 
• Generarea de trombină la nivel superior față de limita inferioară normală s-a constatat la toți cei 23 de subiecți cărora li s-a administrat andexanet alfa (p<0.0001).  

Ulterior administrării de andexanet alfa nu au fost raportate evenimente adverse severe, evenimente trombotice ori anticorpi ai Factorului X sau Xa. Reacții ușoare la perfuzie au fost raportate în cazul a șase subiecți. Niciun subiect nu a întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers.  

Despre Andexanet Alfa 

Andexanet alfa este o moleculă umană modificată, derivată din Factorul Xa, ce acționează ca un agent simulator („momeală”) care se adresează și reține cu înalt grad de specificitate inhibitorii Factorului Xa din sânge, atât prin administrare orală cât și injectabilă.
Odată legați, inhibitorii Factorului Xa sunt incapabili să se mai atașeze de Factorul Xa nativ și să îl mai inhibe, făcând astfel posibilă restabilirea proceselor hemostatice normale. Andexanet alfa are potențialul de a se adresa unui vast număr de situații clinice în care este necesar un antidot care să permită inversarea flexibilă și controlată. Aceasta se poate obține prin acțiunea pe termen scurt prin administrarea unui bolus i.v. sau pe termen lung prin adăugarea unei perfuzii extinse.

Andexanet alfa nu este aprobat pentru utilizare în Europa și face parte din programul de evaluare in  studiile clinice de fază 3.